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Methylxanthine

I. Allgemeine Toxikologie

1. Chemisch-physikalische Eigenschaften

Coffein (1,3,7-Trimethylxanthin), Theobromin (3,7-Dimethylxanthin) und Theophyllin (1,3-Dimethylxanthin) sind die aktiven Inhaltsstoffe von Kaffee (Coffein), Tee (Coffein, Theophyllin) und Kakao (Theobromin). Es handelt sich um basische Alkaloide, die in reiner Form als Kristalle vorliegen und bitter schmecken. Die Methylxanthine lösen sich gut in Wasser. Aminophyllin ist das wasserlösliche Ethylendiaminsalz von Theophyllin.

2. Quellen

2.1

Natürliche Quellen

Coffein: Der Gehalt an Coffein in einer Kaffeebohne beträgt 21 mg/g. Teeblätter beinhalten 32-36 mg/g Coffein sowie 1.5-20 mg/g Theobromin. Ein Tasse Kaffe enthält 80-185 mg Coffein (Espresso 133 mg Coffein/100 ml, Filterkaffe 55 mg Coffein/100 ml). Eine Tasse Tee enthält 15-70 mg Coffein. Colagetränke nur etwa 25 mg/dl.
Theobromin: Die Kakaobohne enthält 11-53 mg/g Theobromin, die Schalen 5-9 mg/g.
Der Gehalt an Theobromin in verschiedenen Produkten ist wie folgt:

	Theobromin	Coffein
Rohkakao	18-35 mg/g
Kakaopulver	14-29 mg/g	1.7-2.5 mg/g
Schokoladenpulver 32%ig	5 mg/g	0.5 mg/g
Kakaogetränkepulver 25%	4 mg/g
Milchschokolade 25-30%ig	0.5-2.3 mg/g	0.1-1.4 mg/g
Kochschokolade 46%ig	2-8.8 mg/g	0.3-2.6 mg/g
Zartbitter 55%ig	5-8.8 mg/g	0.5-2.6 mg/g
Edel-/ Halbbitter 70%ig	5.5-13.6 mg/g	0.7-3.1 mg/g
Bitterschokolade 90%ig	6.5-15.2 mg/g	0.9-3.1 mg/g
Weisse Schokolade	0.01 mg/g	0.03 mg/g
Kakaobohnenschalen	5.3-9 mg/g
Mulch aus Kakaobohnen	2-31.7 mg/g

Berechnung im Notfall siehe unter II. Spezielle Toxikologie

2.2

Arzneimittel

Methylxanthine werden als Analeptika, Bronchodilatatoren (Asthmamittel), Vasodilatatoren, Diuretika oder als Kardiotonika eingesetzt. Missbräuchlich werden Methylxanthine zu Dopingzwecken verwendet.

3. Kinetik

Die Methylxanthine werden im Magen-Darm-Trakt fast vollständig resorbiert. Der Abbau der Methylxanthine beginnt mit der Demethylierung in der Leber und wird mit Konjugationsreaktionen fortgesetzt. Im Zuge der Demethylierung wird Coffein in Theobromin und Theophyllin umgewandelt. Etwa 10% der aufgenommenen Methylxanthinen werden unverändert mit dem Urin ausgeschieden. Die Theobrominausscheidung ist beim Hund im Vergleich mit anderen Spezies verlangsamt.
Die einzelnen kinetischen Daten sind wie folgt:

	Orale Bioverfügbarkeit	Zeitpunkt des maximalen Blutspiegels nach oraler Aufnahme	Plasmaproteinbindung	Verteilungsvolumen (L/kg)	Plasmahalbwertszeit in Stunden
Coffein	93%	1-2 Stunden (Hund)	36%	0.7	4.5 (Hund), 18-22 (Pferd)
Theobromin	73%	2-4 Stunden (Hund)	3%	0.8	17.5 (Hund)
Theophyllin	96%	2-5 Stunden	56%	0.6	5.7 (Hund), 7.8 (Katze), 11 (Schwein), 10-17 (Pferd)
Coffein zu Theobromin metabolisiert		6-8 Stunden (Hund)

4. Toxisches Prinzip

Die zentrale analeptische Wirkung der Methylxanthine beruht auf einem kompetitiven Adenosinantagonismus. Die peripheren Wirkungen (Broncho- und Vasodilatation, Diurese, Steigerung der Herzmuskelkontraktilität) entstehen durch Hemmung der Phosphodiesterase, die für den Abbau von cyklischem AMP (cAMP) verantwortlich ist. Damit führen die Methylxanthine zu einem Anstieg der zellulären cAMP-Konzentration, wodurch eine Reihe von Wirkungen resultiert, die denen von β-Sympathomimetika (Erhöhung der cAMP-Konzentration durch Stimulation der Adenylatcyklase) gleichen. Die Methylxanthine steigern zudem die intrazelluläre Calciumkonzentration durch Erhöhung des intrazellulären Calciumeinstroms und Verringerung der intrazellulären Sequestrierung von Calcium in das sarkoplasmatische Retikulum der quergestreiften Muskulatur. Dies führt zu einer erhöhten Kontraktilität der Skelettmuskulatur.
Ein hoher Anteil an Zucker und Fett in der Schokolade kann zu gastrointestinalen Beschwerden führen, der Fettgehalt kann bei Hunden eine Pankreatitis verursachen.
Coffein und Theobromin durchlaufen den enterohepatischen Kreislauf und sie werden aus der Harnblase reabsorbiert.
Für die Letalität spielt neben der Theobromin-Menge auch das Theobromin-Coffein-Verhältnis eine Rolle. Das höchste toxische Potential liegt bei einem Theobromin-Coffein-Verhältnis von 5:1.

5. Toxizität bei Labortieren

Akute, orale LD₅₀ (in mg/kg Körpergewicht):

	Maus	Ratte	Kaninchen	Huhn
Coffein	127	192	224
Theobromin	837	1'265
Theophyllin	235	225	350

II. Spezielle Toxikologie - Kleintier

Vorgehen im Notfall
1.	Theobromingehalt der eingenommenen Menge an Schokolade ausrechnen (z.B. 100 g Milchschokolade: 100 x 2.3 mg Theobromin).
2.	Errechneter Theobromingehalt geteilt durch Körpergewicht des Tieres.
3.	Werte > 20 mg/kg Körpergewicht: Dekontamination notwendig. Werte darunter, keine Massnahmen notwendig.

1. Toxizität

Coffein: Die minimale letale orale Dosis von Coffein beträgt beim Hund 140-150 mg/kg Körpergewicht und und bei der Katze 100-150 mg/kg Körpergewicht.
Theobromin: Die orale LD₅₀ von Theobromin liegt beim Hund im Bereich von 250-500 mg/kg Körpergewicht, bei der Katze bei 200 mg/kg Körpergewicht. Schwere Verläufe werden beim Hund ab 80-90 mg/kg Körpergewicht Theobromin beschrieben, letale ab der Einnahme von 100 mg/kg Körpergewicht. Leichte klinische Anzeichen (Unruhe) können ab 20 mg/kg Körpergewicht Theobromin, kardiovaskuläre Symptome ab 40 mg/kg Körpergewicht und Krampfanfälle/Tremor ab 60 mg/kg Körpergewicht auftreten.
Dekontamination: Die Dekontamination wird ab 20 mg/kg Körpergewicht Theobromin empfohlen.
Um nicht in Konflikt mit den geltenden Tierschutz- und Dopingbestimmungen zu kommen, sollten Hundehalter darauf achten, dass ihre Tieren in den Tagen vor einem Rennen keinen Zugang zu Kaffee, Tee oder Kakaoprodukten haben.
Achtung: es gibt auch Xylit-haltige Schokolade!

2. Latenz

Schon innerhalb von 45-60 Minuten kann es zum Auftreten der ersten Symptome kommen, verzögert bis zu 4 Stunden. Bei akuten Expositionen tritt der Tod nach 16-24 Stunden ein. Bei der chronische Aufnahme (über mehrere Tage) kann ein Herzversagen nach Tagen auftreten.

3. Symptome

3.1	Allgemeinzustand, Verhalten
	Unruhe, Erregung, Durst, Hyperthermie, Ataxie, Schwäche

3.1	Nervensystem
	Hyperästhesie, Hyperreflexie, Tremor, Krämpfe

3.1	Oberer Gastrointestinaltrakt
	Erbechen

3.1	Unterer Gastrointestinaltrakt
	eventuell Durchfall, Abdominalschmerzen

3.1	Respirationstrakt
	Hecheln, Tachypnoe, Dyspnoe, Tod durch Atemstillstand

3.1	Herz, Kreislauf
	Tachykardie, Herzarrhythmien, ventrikuläre Extrasystolen, Tod durch Herzstillstand

3.1	Bewegungsapparat
	Keine Symptome

3.1	Augen, Augenlider
	Keine Symptome

3.1	Harntrakt
	Polyurie, Diurese, Inkontinenz

3.1	Fell, Haut, Schleimhäute
	Keine Symptome

3.1	Blut, Blutbildung
	Keine Symptome

3.1	Fruchtbarkeit, Jungtiere, Laktation
	Keine Symptome

4. Sektionsbefunde

Die postmortalen Veränderungen am Tierkörper sind nicht spezifisch für die Vergiftung mit Methylxanthinen. Manchmal sind Schokoladenreste im Mageninhalt zu finden.

5. Weiterführende Diagnostik

5.1

Direkter Nachweis

-	Der Nachweis der Methylxanthine ist in Mageninhalt, Blutplasma, Serum, Harn oder in der Leber möglich. Die hierfür benötigete Methode ist die der Hochdruckflüssigchromatographie.

6. Differentialdiagnosen

-	Strychnin-, Nikotin-, Amphetamin-, Metaldehyd- oder Insektizidvergiftung.
-	Überdosierung von Herzglykosiden, Vergiftung mit herzglykosidhaltigen Pflanzen.
-	andere Ursachen von Gastroenteritis
-	Herzarrhythmien

7. Therapie

7.1

Notfallmassnahmen

-	Kreislauf stabilisieren, β-Blocker oder (beim Hund) Lidocain gegen schwere Tachyarrhythmien.
-	Atmung stabilisieren
-	Krämpfe kontrollieren

7.2

Dekontamination

-	Provozierte Emesis; falls das Erbrechen aufgrund der Klebrigkeit von Schokolade wirkungslos bleibt, kann eine Magenspülung durchgeführt werden.
-	Sofern guter Schluckreflex: wiederholte Verabreichung von Aktivkohle mit einem Laxans, z.B. Carbodote, Trinklösung (24 g Carbo activatus/100 ml) oder Carbovit^® (15 g Carbo activatus/100 ml).
-	Häufiges Entleeren der Blase, um eine Reabsorption der Alkaloide und deren Metabolite vom Urin durch die Blasenwand zu verhindern.

7.3

Forcierte renale Elimination

-	Mittels Diurese

7.4

Weitere symptomatische Massnahmen

-	Aufhebung der Azidose: Ringerlaktat- oder Bikarbonatinfusion
-	Antiemetika: Metoclopramid
-	Regulierung der Körpertemperatur: Kühlen
-	Arrhythmie-/Tachykardiebehandlung

8. Fallbeispiele

8.1	Ein Hund hat frisch zerkleinerte Kakaobohnenschalen gefressen.
	Symptome: Krämpfe, Konvulsionen
	Therapie: Keine
	Verlauf: Stirbt noch am selben Tag
	(Quelle: Drolet et al, 1984).

8.2	Zwei Englische Bulldoggen (Rüde und Hündin, beide 2 Jahre alt) haben je ein Stück Kuchen mit Schokoladenglasur gefressen (etwa 20-30 g Schokolade).
	Symptome: Kollaps, Schaum vor dem Maul, Konvulsionen, Tod innerhalb weniger Minuten nach Einlieferung.
	Sektion: Keine auffällige Veränderungen
	(Quelle: Stidworthy et al, 1997).

8.3	Eine Springer Spaniel-Hündin (21 kg) hat am vorangegangenen Abend 1 kg Milchschokolade gefressen. Daraufhin war sie nachts unruhig und hat Urin verloren. Später bekam sie Krämpfe.
	Therapie: Keine
	Labor: Theobromin-Konzentration im Serum: 133 mg/L
	Verlauf: Tod 15 Stunden nach Aufnahme der Schokolade
	(Quelle: Glauberg & Blumenthal, 1983).

9. Literatur

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