Eigenschaften
Bei dem Wirkstoff Amphotericin B handelt es sich um ein makrozyklisches Polyen- Antibiotikum (Plumb 1999a; Heit 1995a; Pyle 1981a) mit der Summenformel C47H73NO17 (Windholz 1983a). Amphotericin B ist ein Heptaenmakrolid, das sieben konjugierte Doppelbindungen in der Transposition aufweist, und 3-amino-3,6-dideoxymannose(mycosamin) ist mit einer Glycosidbindung am Hauptring verbunden (Bennett 1995b; Heit 1995a). Das amphotere Verhalten, woher der Name des Wirkstoffes herrührt (Heit 1995a; McEvoy 1992a; Plumb 1999a), kommt aufgrund der Carboxylgruppe am Hauptring und der primären Aminogruppe am Mykosamin zustande (Bennett 1995b). Das Molekulargewicht beträgt 924,11 (Windholz 1983a).Amphotericin A und B sind natürliche Fermentationsprodukte von Streptomyces nodosus (Windholz 1983a; Plumb 1999a; Heit 1995a; Pyle 1981a), einem Erdaktinomyzet (Pyle 1981a). Obwohl beide antifungale Wirkung aufweisen, wurde nur Amphotericin B als Therapeutikum entwickelt, und die gängige Rezeptur enthält praktisch kein Amphotericin A (weniger als 2%).
Amphotericin B ist ein gelb-oranges, geruchloses bzw. praktisch geruchloses Pulver. Es ist bei pH 6 oder 7 wasserunlöslich (Windholz 1983a; Plumb 1999a; Heit 1995a; Pyle 1981a), aber bei pH 2 oder 11 wasserlöslich (Windholz 1983a; Bennett 1995b). Es ist recht unstabil (Pyle 1981a). Amphotericin kann in saurem oder basischem Medium Salze bilden (Plumb 1999a). Diese Salzverbindungen sind besser wasserlöslich, aber sie besitzen eine geringere antifungale Wirkung als die Grundsubstanz (Plumb 1999a; McEvoy 1992a).
Wegen der geringen Löslichkeit wird im Handel erhältliches Amphotericin B mit Natrium-Desoxycholat als Lösungsmittel zur Injektion ergänzt (Bekersky 1999a; Plumb 1999a; Windholz 1983a; Pyle 1981a; Bennett 1995b; Heit 1995a; Bistner 1979a). Dieser Komplex bildet Kolloide im Wasser mit Partikeln, die einen Durchmesser von weniger als 0,4 µm aufweisen. Filter für intravenöse Infusionen, die Partikel ausfiltern, die grösser sind als 0,22 µm Durchmesser, entnehmen einen grossen Anteil an Wirkstoff (Bennett 1995b). Bei einem pH von unter 5 tendieren die kolloidalen Partikel zu koagulieren (McEvoy 1992a).
Liposomales Amphotericin B
Bei der Lipid-Rezeptur ist Amphotericin B in kleinen, unilamellären Liposomen eingeschlossen (Morant 2000a; Bekersky 1999a; Heit 1995a). Die Bläschen haben einem Durchmesser von weniger als 100 nm, dessen Lipidbilayer aus Phospholipiden, Cholesterol und Amphotericin B zusammengesetzt sind (Bekersky 1999a; Heit 1995a). Die pharmakologischen und -kinetischen Eigenschaften von intravenös verabreichtem Liposom werden dadurch stark verändert (Bennett 1995b; Bekersky 1999a) und die therapeutische Breite verbessert (Bekersky 1999a). Der dafür verantwortliche Mechanismus ist noch nicht bekannt (Bennett 1995b).Lagerung
Flaschen mit Pulver zur Injektion sollten im Kühlschrank (bei 2 - 8°C) und vor Feuchtigkeit geschützt aufbewahrt werden (Plumb 1999a; McEvoy 1992a). Aufbereitete Lösungen sollten in dunklen Behältern und gekühlt aufbewahrt werden, um eine Photodegradation zu verhindern (Heit 1995a; Bistner 1979a; Plumb 1999a). Die Wiederaufbereitung aus Pulver muss mit sterilem Wasser (zur Injektion) erfolgen. Keine Konservierungsstoffe zugeben (Plumb 1999a).Stabilität
Die Stammlösung ist, wenn sie vor Licht geschützt ist, während 24 h bei Raumtemperatur stabil. Wird die Lösung im Kühlschrank (bei 2 - 5°C) aufbewahrt, erfährt sie während 1 Woche keinen markanten Wirkungsverlust (Plumb 1999a; Pyle 1981a; McEvoy 1992a).Nach der Verdünnung mit 5% Dextrose in Wasser (muss einen pH-Wert von über 4,3 aufweisen) empfiehlt der Hersteller die Lösung zur i.v.-Injektion vor Licht zu schützen. Studien zeigen aber, dass die Wirkung unverändert bleibt, auch wenn die Lösung Licht während 8 - 24 h ausgesetzt ist (Plumb 1999a; McEvoy 1992a).
Aufbereitung zur Injektion
Amphotericin B ist als lyophilisiertes Pulver erhältlich. Es wird in 10 ml sterilem, destilliertem Wasser aufgelöst (Bistner 1979a; Heit 1995a; Pyle 1981a), dann mit 5% Dextrose verdünnt, sodass die Endkonzentration nicht mehr als 10 mg/100 ml beträgt. Die gebrauchfertige Infusionslösung ist sofort zu verwenden (McEvoy 1992a). Der Hersteller empfiehlt, die tägliche Dosis in einer Infusion während 2 - 6 Stunden zu verabreichen (Heit 1995a). In Studien wurden signifikant kürzere Infusionen experimentell bei Hunden und Katzen durchgeführt und dabei eine gravierendere Nephrotoxizität beobachtet, wenn die Dosis als 25 ml Bolusinfusion verabreicht wurde verglichen mit einer 1 Liter Infusion über eine Stunde (Heit 1995a).Kompatibilität
Amphotericin B ist mit anderen Elektrolytlösungen, Säuren oder Konservierungsstoffen inkompatibel, da es dabei zur Ausfällung kommt (Pyle 1981a; Bistner 1979a; Heit 1995a). Falls eine Trübung der Infusionslösung erfolgt, ist diese zu verwerfen. Werden zur Verdünnung Glucose- und Sorbitlösungen verwendet, die einen pH-Wert von weniger als 4,2 aufweisen, kann es zur Koagulation der kolloiden Partikel kommen (Morant 2000a).Es kann keinerlei Haftung für Ansprüche übernommen werden, die aus dieser Webseite erwachsen könnten.