Eigenschaften

Cephalosporine gehören zu den Betalaktamantibiotika und wirken über eine Hemmung der Zellwandsynthese. Auf empfindliche Keime, die sich im Wachstum befinden, wirken Cephalosporine bakterizid (Plumb 2002a).
 

Wirkungsort / Wirkungsmechanismus

Betalaktamantibiotika binden an sogenannte Penicillin bindende Proteine (PbP), die sich auf der inneren Bakterienmembran befinden. PbP sind eine heterogene Gruppe von Enzymen mit unterschiedlichen Funktionen. Unter anderem katalysieren sie durch die Verknüpfung der Peptidoglykanketten den letzten Schritt der Zellwandsynthese oder können als Autolysine das Absterben der Bakterien herbeiführen (Kroker 2003e; Neu 1987c). Die Bindung von Betalaktamantibiotika an die PbP bewirkt eine osmotische Unstabilität der Zellwand gefolgt von Bakteriolyse (Vaden 2001a; Kroker 2003e; Kroker 2002b). Um diese PbP zu erreichen muss aber das Antibiotikum zuerst die bakterielle Zellwand überwinden (Kroker 2003e). Die dicke Mureinschicht grampositiver Bakterien ist für kleine Moleküle wie die Cephalosporine leicht penetrierbar (Molavi 1991a). Die komplizierter aufgebaute Zellwand gramnegativer Bakterien mit äusserer Membran aus Lipopolysacchariden und Lipoproteinen erlaubt den Durchtritt nur durch sogenannte Porine, die eine negative Ladung aufweisen, und daher hauptsächlich für positiv geladene Cephalosporine durchgängig sind (Molavi 1991a; Bellido 1991a; Hancock 1992a).
 

Resistenzen

Drei verschiedene Faktoren sind für die Empfindlichkeit der Bakterien gegenüber Betalaktamantibiotika verantwortlich: die Produktion von Betalaktamasen, die Permeabilität der Zellwand und die Affinität des Wirkstoffes zu den Penizillin-bindenden Proteinen (Molavi 1991a; Charrel 1996a).
 

Betalaktamasen

Betalaktamasen sind Enzyme, die den Betalaktamring hydrolysieren und so das Antibiotikum inaktivieren (Vaden 2001a; Molavi 1991a). Grampositive Bakterien sezernieren die Betalaktamasen extrazellulär, Gramnegative in den periplasmatischen Raum, zwischen der äusseren Membran und der Zytoplasmamembran (Molavi 1991a; Goldberg 1987a). Hier liegen sie strategisch optimal, um das Antibiotikum zu inaktivieren, bevor es mit den PbP der Zytoplasmamembran eine Bindung eingehen kann (Molavi 1991a; Goldberg 1987a; Corvec 2002a). Generell unterscheiden sich die Betalaktamasen gramnegativer Bakterien stärker in ihrer Substratwahl, als dies bei denjenigen von grampositiven Keimen der Fall ist (O'Callaghan 1980a). Die Betalaktamasen Aktivität ist im allgemeinen sehr hoch in Pseudomonas aeruginosa und verschiedenen Enterobacteriaceae wie Enterobacter, Serratia, Shigella, Indol-positive Proteus-Stämme sowie bei gewissen Escherichia coli (Knusel 1974a).
 
Die Betalaktamasen werden nach verschiedenen Kriterien eingeteilt (Bush 1995a; Zygmunt 1992a). Eine gebräuchliche Einteilung erfolgt nach der Molekularstruktur in die Gruppen A, B, C und D (Zygmunt 1992a; Livermore 2006a), andere Einteilungen erfolgen vor allem nach dem wichtigsten Substrat oder Inhibitor (Bush 1995a). Die funktionelle Struktur für die Hydrolyse der Betalaktame ist in den Gruppen A, C und D ein Serin-Ester (Philippon 1989a; Neu 1987c; Livermore 2006a) und bei der Gruppe C ein Zinkion (Franceschini 2000a; Neu 1987c; Bush 1998a; Livermore 2006a). Die relative Effizienz der Hydrolyse (REH) ist ein Mass für die Aktivität der Betalaktamasen. Die Berechnung der REH zeigt, dass die Stabilität der verschiedenen Cephalosporine gegenüber einzelnen Betalaktamasen stark variiert. So wird zum Beispiel Cefazolin durch eine Typ-A Betalaktamase 2000-mal stärker hydrolisiert als Cefuroxim (Zygmunt 1992a). Zwei Cephalosporine, die in gleichem Masse von einer bestimmten Betalaktamase hydrolysiert werden, können aber trotzdem unterschiedliche MIC aufweisen (Phelps 1986a; Martinez-Martinez 2000a), weil die Resistenz von Betalaktamase-produzierenden Bakterien neben der REH, auch von anderen Faktoren, wie zum Beispiel Anzahl und Affinität der PbP abhängt (Martinez-Martinez 2000a).
 
Die Betalaktamasen-Produktion kann chromosomal- oder plasmid-bedingt sein (Vaden 2001a; Neu 1987c). Die chromosomal bedingte Resistenz ist artspezifisch. Sie kann zufällig genetisch festgelegt sein (ohne vorherigem Kontakt zu Antibiotika) oder sich bei der Anwesenheit eines Betalaktamantibiotikums durch Mutationen entwickeln (Vaden 2001a). Von acht verschiedenen Staphylococcus aureus Stämmen die während 14 Tagen steigenden Konzentrationen von Cefapirin ausgesetzt wurden, entwickelten allerdings nur zwei eine stufenweise Resistenz (Axelrod 1971a).
 
Verschiedene Pilzarten, die natürlicherweise in der Umgebung vorkommen können, zum Beispiel in verschimmeltem Futter oder auf der Haut von Tieren, sind in der Lage Antibiotika zu produzieren und können so eine Resistenzentwicklung bei ebenfalls vorhandenen Bakterien bewirken. Bei Igeln, die mit Trichophyton mentagrophytes infiziert waren, konnten aus Hautläsionen Penicillin-resistente Koagulase-negative Staphylokokken nachgewiesen werden (OSP Microcheck Inc. 2006b).
 
Klebsiella spp. produzieren chromosomale Betalaktamasen der Gruppe A; diese Enzyme bewirken eine starke Resistenz gegenüber Ampicillin (99%) und Cephalexin (43%) (Brisse 2005a). Die plasmidbedingte Resistenz kann zwischen den Bakterien übertragen werden und so zu einer raschen Verbreitung resistenter Bakterien führen (Vaden 2001a).
 
McCuddin et al. konnten nachweisen, dass ruminale Protozoen ein Ort darstellen, wo Gentransfer zwischen verschiedenen Mikroorganismen vorkommt. Mit in-vitro und in-vivo-Experimenten konnten sie die Übertragung eines Plasmids welches eine Breitspektrumbetalakatmase mit Ceftriaxon-Resistenz codiert (bla_CMY-2-Gen) von einem Klebsiellen auf ein Salmonellen-Isolat aufzeigen. Die Salmonellen waren vor der Inkubation Ceftriaxon empfindlich, nachher waren sie resistent. Durch Hemmung der Protozoen in-vitro, sowie nach einer Zerstörung der Pansenflora bei Kälbern, konnte die Übertragung des Resistenzgenes verhindert werden. Die Verbreitung der plasmid-bedingten Resistenz muss über eine bakterielle Konjugation stattfinden; sie konnte durch Zugabe von Nalidixinsäure, einem Konjugation-Inhibitor verhindert werden (McCuddin 2006a). Im Vergleich zur plasmidcodierten Resistenz wird die chromosomal bedingte Resistenz nicht gleich schnell verbreitet, stellt aber trotzdem eine Gefahr für die Wirksamkeit der Betalaktamantibiotika dar (Liebana 2004a; Philippon 2002a). Unterdessen nimmt man an, dass die meisten plasmidbedingten Resistenzen ihren genetischen Ursprung in den Chromosomen von anderen Arten haben (Livermore 2006a).
 

Breitspektrumbetalaktamasen (ESBL, extended spectrum betalactamase)

ESBL sind Betalaktamasen, die ein breites Spektrum an Betalaktamantibiotika hydrolysieren (Allen 2002a; Winokur 2000a; Gray 2004a; Liebana 2004a; Bauernfeind 1997a; Philippon 2002a; Philippon 1989a). Charakteristisch ist, dass Betalaktamaseinhibitoren (z.B. Clavulansäure) und Cefamycine durch die ESBL nicht inaktiviert werden (Allen 2002a; Winokur 2000a; Brinas 2003a; Bauernfeind 1997a; Philippon 2002a; Philippon 1989a). Bei Enterobacter spp. produzieren über 45% der Stämme ESBL (Tzelepi 2000a). Untersuchungen ergaben ein gehäuftes Auftreten von speziellen ESBL-produzierenden Enterobacteriaceae, die weder durch Cefamycine noch durch Clavulansäure gehemmt werden konnten (Allen 2002a; Winokur 2000a; Winokur 2000a; Gray 2004a; Philippon 2002a; Liebana 2004a; Feria 2002a; Bauernfeind 1996a). Sie wiesen zudem oft Resistenzen gegenüber verschiedenen anderen Antibiotika auf, was zu massiven Problemen in der Behandlung von Infektionen führen kann (Allen 2002a). Diese Betalaktamasen wurden durch verschiedene Forschungsgruppen aufgrund von Nukleotidsequenzen (Bauernfeind 1996a; Corvec 2002a; Liebana 2004a; Feria 2002a), Gelelektrophoresen (Winokur 2000a; Allen 2002a) oder Aminosäurensequenzen (Bauernfeind 1996a) genauer charakterisiert. So konnte anhand eines Vergleiches der Aminosäurenfrequenz von CMY-2 Betalaktamasen mit anderen plasmidcodierten Betalaktamasen eine hohe Ähnlichkeit mit derjenigen der chromosomalen Betalaktamasen der Gruppe C festgestellt werden, wodurch sich auch eine mögliche Herkunft dieser plasmidbedingten Resistenz herleitenlässt (Bauernfeind 1996a). Bei Salmonellen ist die Resistenz ebenfalls plasmidcodiert und gleicht dem Ampicillin-Resistenz-Gen (AmpC-Gen), weshalb man von AmpC-ähnlichen Betalaktamasen spricht (z.B. CMY-2) (Allen 2002a; Winokur 2000a; Gray 2004a; Liebana 2004a; Li 2005a). Die AmpC-Enzyme gehören zu den Betalaktamasen der Gruppe C (Bush 1995a). Bei 8 Salmonellenstämmen aus Nutztieren in Kanada, die eine Resistenz gegenüber Ceftriaxon aufwiesen, konnte durch DNA-Analyse ein bestimmtes Resistenzgen (bla_CMY-2) nachgewiesen werden. Die Verbreitung dieser Resistenz erfolgt schnell, meist durch Transformation, seltener auch durch Konjugation (Allen 2002a; Li 2005a). Nur bei einem von 8 Stämmen wurde eine Konjugation festgestellt, bei den übrigen 7 Stämmen fand die Resistenzgenübertragung durch Transformation statt (Allen 2002a; Winokur 2000a).
 
Auch bei E. coli findet man CMY-2 Betalaktamasen produzierende Stämme (Winokur 2001a; Liebana 2004a; Bradford 1999a). Diese sind jedoch nicht plasmidcodiert, sondern entstehen durch Mutationen auf dem AmpC-Promotor. Die Folge ist eine vermehrte Transkription, wodurch die Anzahl produzierter Betalaktamasen und damit deren Aktivität stark ansteigt (Liebana 2004a; Brinas 2003a; Corvec 2002a; Caroff 2000a; Charnas 1988a; Caroff 1999a; Bradford 1999a). Die Mutationen am Promotor, welche am häufigsten im Zusammenhang mit einer verstärkten Transkription einhergingen, wurden auf den Positionen -42 und -32 gefunden (Caroff 1999a).
 
CMY-2 Betalaktamasen produzierende Bakterien werden häufiger aus Tieren als aus Menschen isoliert (Winokur 2000a; Winokur 2001a; Allen 2002a). Bei Salmonellen stammen sie rund 5- (Winokur 2000a) bis 50-mal und bei E. coli sogar 80-mal häufiger aus tierischen Quellen (Allen 2002a). Die Vermutung besteht, dass die vermehrte Anwendung von Ceftiofur in der Nutztierhaltung die Entstehung und Aufrechterhaltung dieser Resistenz fördern könnte (Allen 2002a; Winokur 2000a; Liebana 2004a; Charnas 1988a).
 
Bei Klebsiellen wurden ebenfalls Betalaktamasen gefunden, die Cefamycine hemmen und durch Clavulansäure nicht inaktiviert werden. Sie gehören zur Gruppe C der Betalakatamasen und können, je nach Ähnlichkeit zu AmpC-Genen von Citrobacter freundii, Enterobacter cloacae oder Pseudomonas aeruginosa, eingeteilt werden (Bauernfeind 1996a). Von diesen Betalaktamasen sind neben CMY-2 auch viele andere charakterisiert worden, die zum Teil nach ihrem Hauptsubstrat benannt werden z.B.TEM, SHV, OXA, FOX, MOX, etc (Bush 1995a; Bauernfeind 1997a). In Portugal sind aus dem Harn von Hunden E. coli isoliert worden, die verschiedene dieser Betalaktamasen produzierten (Tem-1, AmpC, SHV, OXA-1). Resistenzen verursacht durch solche Betalaktamasen, könnten in Zukunft auch in der Veterinärmedizin vermehrt zu Problemen in der Therapie bakterieller Infektionen führen (Feria 2002a). Die Kombination von Cephalosporinen mit dem Betalaktamaseinhibitor Sulbactam konnte die Empfindlichkeit von E. coli und Klebsiella Isolaten, welche die Breitspektrumbetalaktamasen TEM, SHV und CMY produzierten, stark erhöhen. Die MIC von Cefotaxim gegenüber TEM-3 produzierenden Stämmen konnte durch die Kombination mit Sulbactam von 32 μg/ml auf 0,06 μg/ml gesenkt werden (Bauernfeind 1990a).
 

Penetration der Zellwand

Die Zellwand grampositiver Bakterien besteht aus einer dicken Mureinschicht (Peptidoglykanschicht). Die Zellwand gramnegativer Bakterien ist dagegen komplexer aufgebaut. Sie besteht aus einer äusseren Membran aus Lipopolysacchariden und Lipoproteinen, gefolgt von einem periplasmatischen Raum, an den dann eine dünne Mureinschicht anschliesst (Molavi 1991a; Corvec 2002a). Während die dicke Mureinschicht grampositiver Bakterien kein Hindernis für kleine Moleküle wie die Cephalosporine darstellt, ist im Gegensatz dazu die Zellwand gramnegativer Bakterien für Cephalosporin-Antibiotika nur durch Porine penetrierbar (Molavi 1991a; Corvec 2002a). Da die Porine eine negative Ladung aufweisen, ist der Durchtritt für positiv geladene Cephalosporine wesentlich einfacher (Molavi 1991a; Bellido 1991a). Vor allem Cephalosporine der vierten Generation wie Cefquinom und Cefepime weisen mit ihrer positiven Ladung an der einen Seitenkette eine sehr gute Penetrationsfähigkeit auf, welche diejenige der 3. Generation- Cephalosporinen, wie Cefotaxim und Ceftriaxon, 5 - 20-fach übersteigt (Bellido 1991a). Porine, die bei gramnegativen Bakterien für die Permeabilität eine grosse Rolle spielen, können durch Mutationen zu Resistenzen führen (Kroker 2003e). Solche veränderte Porine kommen unter anderem bei Enterobacter aerogenes (Charrel 1996a), Klebsiella pneumoniae (Martinez-Martinez 1999a; Philippon 2002a), E. coli (Martinez-Martinez 2000a; Philippon 2002a) und Haemophilus influenzae (Barry 1993a) vor. Die Porine der äusseren Zellmembran von Pseudomonas aeruginosa sind natürlicherweise für viele Cephalosporine praktisch nicht penetrierbar, man spricht hier von einer natürlichen Resistenz (Molavi 1991a; Papich 1984a).
 
Bei Ampicillin-resistenten Haemophilus influenzae spp. gibt es einerseits Stämme, die TEM-ähnliche Betalaktamasen produzieren, andererseits Stämme, die gar keine Betalaktamasen produzieren, aber aufgrund von Porin-Veränderungen resistent sind. Die Betalaktamasen-produzierenden Ampicillin-resistenten Stämme können durch Zugabe von Clavulansäure oder durch Betalaktamasenstabilen Cephalosporinen, wie zum Beispiel Cefixim und Cefotaxim inhibiert und abgetötet werden. Die Stämme, welche keine Betalaktamasen produzieren, sind gegenüber vielen Betalaktamantibiotika relativ resistent; diese Resistenz ist jedoch im Plättchendiffusionstest nicht immer erkennbar. Bis die Ursache für diesen Effekt bekannt ist, sollten Ampicillin-resistente nicht Betalaktamase-produzierende Haemophilus influenzae Stämme als resistent gegenüber allen Betalaktamantibiotika betrachtet werden (Barry 1993a).
 

Strukturelle Änderungen der Penicillin bindenden Proteine

Bei Penicillin bindenden Proteinen (PbP), deren Struktur durch Mutationen verändert wird, kann die Affinität zu den Cephalosporinen deutlich herabgesetz sein. Dies ist einer der wichtigsten Gründe für die Resistenz grampositiver Bakterien (Molavi 1991a; Neu 1987c). Als Beispiel können die Meticillin-resistenten Staphylokokken (MRS) (Molavi 1991a; Hebeisen 2001a) erwähnt werden, die über ein spezielles PbP, das PbP2 verfügen, welches eine sehr schwache Affinität zu Betalaktamantibiotika aufweist (Hebeisen 2001a; Chambers 1987a). Eine Zunahme von PbP3 bei Pseudomonas aeruginosa, geht ähnlicherweise mit einer stark abnehmenden Sensibilität gegenüber Cefepim einher (Liao 1997a).
 
Bei Ratten mit experimentell induzierten Abszessen wurde die Wirkung von Cefazolin mit und ohne Beigabe von Antikörpern gegen polymorphkernige neutrophile Granulozyten (PMN) untersucht. Nach 7-tägiger Antibiotika Therapie waren in der Gruppe mit PMN-Antikörpern, die Anzahl Neutrophile und die Anzahl Bakterien in den Abszessen reduziert im Vergleich zu der Gruppe ohne Antikörper. Cefazolin scheint also in einem PMN-armen Milieu wirkungsvoller zu sein. In einem weiteren Versuch wurden peritoneale PMN aus Ratten mit Staphylococcus aureus inkubiert. Die Bakterienzellmembran wurde nachher genauer untersucht, wobei eine Abnahme in der PbP2-Expression festgestellt wurde. Diese ging mit einer Verringerung der Cephalosporinwirkung einher und bestätigte damit den ersten Versuch (Bamberger 2002a).
 

Wirkungen auf das Nervensystem

Einige Cephalosporine, wie zum Beispiel Cefoxitin, Cefotaxim, Cefadroxil, Ceftriaxon und Cefoperazon stimulieren die Expression des synaptischen Glutamattransporters GLT1 bei Ratten und können dadurch in-vitro neuroprotektiv wirken (Rothstein 2005a). Der GLT1 entfernt und inaktiviert synaptisches Glutamat, welches der wichtigste exzitatorische Neurotransmitter ist, gleichzeitig aber toxische Effekte aufweist. GLT1 bei Ratten ist das Pendant zum exzitatorischen Aminosäuren Transporter EAAT2 (Excitatory amino acid transporter) beim Menschen. Es sind fünf verschiedenen EAAT bekannt, wobei EAAT2 der wichtigste und für über 90% der Glutamatinaktivierung verantwortlich ist. Ein selektiver Verlust der EAAT2 Expression scheint mit der Entwicklung von Amyotrophischer Lateralsklerose (ALS) und Epilepsie einherzugehen (Secko 2005a). Verschiedene Experimente wie zum Beispiel die Applikation von Ceftriaxon bei normalen Ratten (200 mg/kg i.p.), zeigten eine Erhöhung der GLT1-Expression in der Hyppocampusregion sowie im Rückenmark, welche auch 3 Monate nach Therapieende noch beobachtet werden konnte. Neuronen-Kulturen wurden während einer Stunde niedrigen Glucose- und Sauerstoffkonzentrationen ausgesetzt, um einen ischämischen Zustand zu simulieren. Kulturen, denen 48 h zuvor Ceftriaxon beigefügt wurde, wiesen einen geringeren Anteil an Zelltod auf (20%) im Vergleich zu denjenigen ohne Ceftriaxon (50%). In einem in-vivo-Mausmodell mit ALS (Mäuse, welche das humane Gen G93A SOD1 tragen) bewirkte Ceftriaxon einen verzögerten Verlust von motorischen Neuronen und Muskelkraft, sowie eine verlängerte Überlebenszeit (Rothstein 2005a).
 

Wirkungsspektrum

Allgemein

Die Cephalosporine werden nach ihrer in-vitro-Aktivität in verschiedene Gruppen, bzw. Generationen eingeteilt (Plumb 2002a; Williams 1988b; Caprile 1988a). Diese Generationen sind nicht immer ganz klar voneinander abzugrenzen, so findet man in der Literatur bei einigen Wirkstoffen unterschiedliche Generationszugehörigkeiten (Plumb 2002a). Die Einteilung nach ATCvet gilt hier als Referenz (WHO 2005a).
 
Cephalosporine der ersten Generation zeigen eine ausgezeichnete Aktivität gegenüber grampositiven Bakterien. Gegenüber gramnegativen Bakterien ist ihre Wirksamkeit aber eingeschränkt (Plumb 2002a; Molavi 1991a; Axelrod 1971a; Williams 1988b). Cephalosporine der zweiten Generation weisen ein breiteres Spektrum auf, das viele gramnegative Bakterien einschliesst (Williams 1988b). Cephalosporine der dritten Generation wirken effektiver gegenüber gramnegativen Bakterien als diejenigen der zweiten Generation, sind aber gegenüber grampositiven Kokken etwas weniger wirksam. Ausserdem sind Cephalosporine dieser Generation gegen einige Pseudomonaden wirksam (Kroker 2002b; Williams 1988b). Relativ neu in der Veterinärmedizin sind die Cephalosporine der 4. Generation, (Kroker 2003e) bezeichnend für diese Gruppe ist eine höhere Betalaktamasestabilität (Kroker 2002b; Chin 1992a), sowie ein besseres Penetrationsvermögen durch die äussere Zellmembran gramnegativer Bakterien (Klein 1995a).
 
Die Abgrenzung zwischen empfindlichen und unempfindlichen Keimen wird dadurch erschwert, dass eine Dosiserhöhung das Wirkungsspektrum stark vergrössern kann (Knothe 1974a). Bei Cephalosporin-Konzentrationen, die deutlich unter der minimalen Hemmkonzentration (MHK, MIC) liegen, sind bei verschiedenen Bakterien mit und ohne Resistenzplasmid morphologische Veränderungen wie Filamentbildung oder Lysis zu erkennen. Von allen getesteten Bakterien wurde aber nur bei Salmonella spp. ein positiver Einfluss dieser Formveränderung auf die Phagozytose aufgezeigt (Kernodle 1994a).
 

Inoculum-Effekt

Weil die MIC von Betalaktamantibiotika wesentlich von der Grösse des getesteten Inoculums beeinflusst wird, spricht man von einem Inoculum-Effekt (Goldstein 1991a; Sabath 1989a). Zwei Hypothesen könnten diesen Inoculum-Effekt erklären: erstens die Inhibiton der Antibiotika durch Betalaktamasen (Goldstein 1991a) und zweitens die Bildung von filamentösen Formveränderungen, die nach Abnahme der Antibiotikakonzentration mit einem erneuten Wachstum einhergehen können (Goldstein 1991a; Neu 1987c). Der Inokulum-Effekt ist von klinischer Bedeutung, weil er eine mögliche Erklärung liefert, wenn Antibiotikum, trotz nachgewiesener Empfindlichkeit des Erregers, nicht wirkt. Der Inoculum-Effekt bekräftigt die Forderung einiger Autoren, die Sensibilität bei verschiedenen Konzentrationen zu testen (Goldstein 1991a).
 
ESBL-produzierende Klebsiella pneumoniae Stämme sind in-vivo oft schlecht empfindlich auf Cefepim, obwohl sie es aufgrund von Sensibilitätstest sein sollten. Die Ursache ist ein ausgeprägter Inoculum Effekt (Szabo 2001a). Auch bei Pseudomonas aeruginosa (Mimoz 1998a; Mimoz 1999a), Enterobacter cloacae (Guglick 1998a) und ESBL-produzierenden Klebsiella pneumoniae Stämmen (Thauvin-Eliopoulos 1997a; Pichardo 2005b) zeigt Cefepim einen deutlichen Inoculum Effekt. Die in-vitro Empfindlichkeit von ESBL-produzierenden Klebsiella pneumoniae Stämme nahm mit 0,5 - 1 μg/ml bei einem Inoculum von 10⁵ CFU/ml massiv ab auf >64 μg/ml bei 10⁷ CFU/ml (Thauvin-Eliopoulos 1997a; Pichardo 2005b). Ebenso wurde in Mäusen mit experimenteller Pneumonie, verursacht durch Klebsiella pneumoniae, ein deutlicher Inoculum Effekt von Cefepim gegenüber ESBL-produzierenden Isolaten festgestellt. In einem Meerschweinchen-Modell mit experimentell induzierter Klebsiella pneumoniae Pneumonie war Cefepim jedoch klinisch erfolgreich und reduzierte die Anzahl lebender Bakterien in der Lunge, obwohl es sich um ein ESBL (FOX-5) produzierendes Isolat handelte (Pichardo 2005b). Auch in einem intraabdominalen Abszess Modell in Ratten reduzierte Cefepim ganz unerwartet die Bakteriendichte markant, trotz des starken Inoculum Effektes (Thauvin-Eliopoulos 1997a).
 
Auch Cefoperazon weist einen starken Inoculum-Effekt auf (Wise 1980a). Eine Erhöhung des Inoculum (Klebsiella spp.) von 10³ auf 10⁶ CFU/ml ging mit einer vierfachen Abnahme der Sensibilität einher (Wise 1980a). Von verschiedenen getesteten Betalaktamantibiotika zeigte Cefoxitin die kleinste Abhängigkeit der MIC von der Grösse des Inokulums (Goldstein 1991a). Eine Ausnahme bilden Morganella, Providencia und Proteus: hier kommt es zu einem vierfachen Anstieg der MIC zwischen Inocula von 10³ bis 10⁷ CFU/ml (Ayers 1982a). Cefapirin inaktivierte in-vitro bei einer Konzentration von 7,5 - 12,5 μg/ml 100% der getesteten E. coli Stämme, bei einer 100-fachen Erhöhung des Inoculums waren es jedoch nur noch 63% (Frank 2005a). Bei Proteus, E. coli und Klebsiella pneumoniae findet man einen deutlichen Inoculum-Effekt gegenüber Cefadroxil (Buck 1977a).
 

Postantibiotischer Effekt (PAE)

Der postantibiotische Effekt bezeichnet die anhaltende Hemmung des Bakterienwachstums nach Entfernung des Antibiotikums (Rubinstein 1992a; Hanberger 1990a; Hanberger 1992a). Dieser Effekt spielt bei verschiedenen Betalaktamantibiotika, sowie bei anderen Klassen, wie Aminoglykosidantibiotika eine Rolle. Die Voraussetzungen, damit dieser Effekt auftritt, sind unter anderem eine gute Empfindlichkeit des Pathogens gegenüber dem gewählten Antibiotikum, eine möglichst lang über der MIC anhaltende Antibiotikakonzentration am Infektionsort, ein Antibiotikum, das in niedrigen Konzentrationen keine starke Resistenz-induzierende Wirkung zeigt und ein immunkompetenter Patient (Rubinstein 1992a). Der postantibiotische Effekt kann bewirken, dass sich die Therapieintervalle vergrössern (Rubinstein 1992a; Hanberger 1992a) und so zum Beispiel die Antibiotikaeinnahme nur einmal täglich erfolgen muss, womit Kosten und Nebenwirkungen bei gleichem Erfolg abnehmen (Rubinstein 1992a). Ausgeprägte PAE gehen bei Cephalosporinen meist mit einer Bildung von Spheroblasten einher, während schwache PAE (<1 h) mit der Bildung von Filamentformen einhergehen (Hanberger 1991a; Hanberger 1990a; Hanberger 1992a).
 
Die PAE von Cefapirin und einigen anderen Antibiotika bei zwei Staphylococcus aureus Stämmen unterschiedlicher Herkunft wurden miteinander verglichen. Der eine Stamm wurde aus der Milch einer Kuh mit chronischer Mastitis isoliert, der andere wurde in-vitro kultiviert. Die beiden Stämme wurden während einer bzw. zwei Stunden Antibiotikakonzentrationen von zwei- und vierfacher MIC ausgesetzt. Bei Cefapirin war der PAE beim Feldstamm meist gösser als beim kultivierten Stamm. Bei vierfacher MIC war der PAE beim Feldstamm mit 120 bzw. 150 min mehr als doppelt so gross als beim kultivierten Stamm mit 45 bzw. 60 Minuten. Bei den anderen geprüften Antibiotika, wie Penicillin, Pirlimycin, Novobiocin, Rifampicin und Tilmicosin verhielt es sich jedoch anders, hier waren die PAE beim Feldstamm verkürzt oder gleichlang wie beim kultivierten Stamm. Eine Erklärung für den unterschiedlichen PAE von Cefapirin ist noch nicht gefunden worden (Owens 1993a).
 
Sechs Isolate von Streptococcus equi subspezies zooepidemicus und je drei von Streptococcus equi subspezies equi und E. coli aus klinisch erkrankten Pferden wurden bei 37°C während 2 h sehr hohen Cefquinom-Konzentrationen (10-fache MIC) ausgesetzt, um den PAE zu untersuchen. Einen starken PAE wurde bei Streptococcus equi subspezies zooepidemicus nachgewiesen, er lag im Bereich von 2,6 - 10 h ebenso bei Streptococcus equi subspezies equi mit 0,5 - 3,5 h. Bei E. coli konnte hingegen kein PAE festgestellt werden. Die gleichen Isolaten wurden ausserdem auf einen postantibiotischen Effekt bei Konzentrationen unterhalb der MIC (PA SME) untersucht, dazu wurden sie bei 37°C während 24 h geringen Cefquinom-Konzentrationen (0,2-fache, 0,4-fache und 0,5-fache MIC) ausgesetzt. Der PA SME lag auch hier bei den Streptokokken deutlich höher mit 3,3 - 15,1 h bei 0,2-facher MIC im Vergleich zu E. coli mit 0,4 - 1,8 h bei 0,2-facher MIC. Bei Konzentrationen von 0,4- und 0,5f-acher MIC konnten bei einigen Streptokokken Isolaten sogar eine bakterizide Wirkung von Cefquinom festgestellt werden (Thomas 2006a).
 

Cephalosporine der ersten Generation

Zu dieser Gruppe gehören unter anderem Cefacetril, Cefalotin, Cefapirin, Cefazolin und die oral applizierbaren Cefadroxil und Cefalexin (WHO 2005a). Die verschiedenen Wirkstoffe in dieser Gruppe haben ein sehr einheitliches Wirkungsspektrum, das Antibiogramm eines Wirkstoffes ist daher für alle Cephalosporine der ersten Generation gültig (Plumb 2002a; Preston 1983a; Mutton 1981a; Williams 1988b); die MIC-Werte können hingegen etwas variieren (Plumb 2002a; Preston 1983a). Sehr gut empfindlich sind Staphylokokken, inklusive Staphylococcus aureus und Penicillinase-bildende Stämme (Molavi 1991a; Klein 1995a; Goldberg 1987a; Plumb 2002a; Williams 1988b; Hodges 1973a; Lopes 1991a). Bei Penicillin-resistenten Staphylokokken sind jedoch bis zu 10-fach höhere Konzentrationen nötig, um eine bakterizide Wirkung zu erzielen (Knothe 1974a; Bianchi 1980a). Die MIC₉₀ liegt bei Staphylokokken im Bereich von 2 - 12,5 μg/ml (Richardson 1992b; Kamimura 1984a; Wiesner 1972a; Chisholm 1986a). Streptokokken der Gruppe A und B sowie nicht-enterale Streptokokken der Gruppe D sind hoch empfindlich (Weinstein 1980a; Molavi 1991a; Klein 1995a; Axelrod 1971a; Plumb 2002a; Williams 1988b). Sehr gut empfindlich sind insbesondere Streptococcus equi (Brooks 2000a; Chisholm 1986a), Strept. pyogenes (Weinstein 1980a; Salmon 1998a), Strept. pneumonieae (Weinstein 1980a; Salmon 1998a; Hodges 1973a) und Strept. suis (Silley 1988a). Die MIC₉₀ beträgt bei diesen Streptokokken 2 - 4 μg/ml (Kamimura 1984a; Chisholm 1986a).
 
Folgende Anaerobier sind in der Regel empfindlich: Clostridien inklusive Clostridium perfringens, Fusobacterium spp., Bacteroides spp. (ausser Bacteroides fragilis) (Molavi 1991a; Plumb 2002a; Klein 1995a; Jimenez 2004a), Actinomyces spp. (Weinstein 1980a), sowie Dichelobacter nodosum (Jimenez 2004a). Fusobacterium necrophorum und Dichelobacter nodosum weisen eine MIC von 0,06 - 8 μg/ml auf (Jimenez 2004a).
 
Corynebakterien sind im Allgmeinen ebenfalls empfindlich (Plumb 2002a; Weinstein 1980a; Salmon 1998a), mit der wichtigen Ausnahme von Rhodococcus (Corynebacterium) equi, der meist resistent ist (Plumb 2002a; Adamson 1985a). Die MIC der meisten Wirkstoffe liegen deutlich unter 1 - 2 μg/ml für Corynebacterium bovis (Salmon 1998a), Corynebacterium diphteriae (Renzini 1975a) sowie Corynebacterium pseudotuberculosis (Chisholm 1986a).
 
Gegenüber gramnegativen Bakterien haben die Cephalosporine der ersten Generation ein sehr enges Aktivitätsspektrum: Klebsiella spp., Proteus mirabilis (Molavi 1991a; Bianchi 1980a; Tawara 1992a), die meisten Stämme von E. coli, Citrobacter diversus (Molavi 1991a; Bianchi 1980a) und viele Salmonella spp. (Weinstein 1980a; Bianchi 1980a) sind empfindlich. Die MIC dieser gramnegativen Bakterien befindet sich im Bereich von 2 - 40 μg/ml (Tawara 1992a; Bianchi 1980a; Chisholm 1986a).
 
Pasteurella multocida Stämme sind gegenüber den oral anwendbaren Cephalosporinen der 1. Generation meist resistent (Goldstein 1988a; Holst 1989a), während sie gegenüber den übrigen 1. Generation Cephalosporinen teilweise empfindlich sind (Goldstein 1988a). Gemäss anderen Publikationen werden Pasteurella multocida aber als sensibel eingestuft gegenüber den oral anwendbaren Wirkstoffen Cefalexin (MIC 1,3 - 10,2 μg/ml) (Holst 1989a; Silley 1988a) und Cefadroxil (MIC 4 μg/ml (Buck 1977a) bzw. MIC 5,1 - 20,5 μg/ml (Holst 1989a)).
 
Teilweise empfindlich ist Bordatella bronchiseptica, welche eine MIC von 8 - 32 μg/ml aufweist (Kadlec 2004a).
 
Mycobacterium avium und Mycobacterium intracellulare Isolate sind schlecht oder gar nicht empfindlich, die MIC₅₀ beträgt über 64 μg/ml (Byrne 1990a).
 
Cephalosporine der ersten Generation sind in der Regel inaktiv gegenüber folgenden Erregern: Meticillin-resistente Staphylokokken, Enterokokken, Haemophilus influenzae, Gonokokken, Meningokokken, Bacillus fragilis, Serratia, Pseudomonas aeruginosa (Molavi 1991a; Klein 1995a; Kernodle 1993a; Sabath 1989a; Bianchi 1980a), sowie Indol-positiven Proteus und einige Citrobacter Stämmen (Bianchi 1980a).
 

Cephalosporine der zweiten Generation

Zu dieser Gruppe gehören unter anderen Cefamandol, Cefachlor, Cefuroxim und die beiden Cefamyzine Cefotetan und Cefoxitin (WHO 2005a). Das Aktivitätsspektrum kann bei den verschiedenen Wirkstoffen innerhalb dieser Gruppe stark variieren, deshalb ist vor Therapiebeginn ein Empfindlichkeitstest mit dem gewählten Wirkstoff nötig (Plumb 2002a; Preston 1983a; Mutton 1981a).
 
Cephalosporine der zweiten Generation weisen im Vergleich zur ersten Generation ein breiteres Spektrum auf, das viele gramnegative Bakterien wie Haemophilus, Enterobacter, Neisseria, Proteus, Escherichia coli und Klebsiella einschliesst (Molavi 1991a; Klein 1995a). Cefoxitin und Cefotetan weisen eine gute Aktivität gegenüber Bacteroides fragilis auf (Plumb 2002a; Klein 1995a; Aldridge 2003a; Williams 1988b; Norrby 1976a), wobei Cefoxitin etwas aktiver ist als Cefotetan (Aldridge 2003a). Die MIC kann stark variieren von 0,5 - 64 μg/ml (Ayers 1982a) bzw. von 0,12 - 128 μg/ml (Aldridge 2003a). Die MIC₅₀ vieler Enterobacteriaceae liegt unter 2 μg/ml (Cefotetan) (Barry 1987a; Ayers 1982a; Jones 1988a) bzw. unter 8 μg/ml (Cefoxitin) (Inouye 1984a; Barry 1987a; Ayers 1982a). Bei einigen opportunistischen Enterobacteriaceae muss mit etwas höheren MIC gerechnet werden, zum Beispiel Enterobacter agglomerans (Barry 1987a; Ayers 1982a), Enterobacter aerobenes, Enterobacter cloacae (Inouye 1984a; Barry 1987a; Ayers 1982a; Phillips 1983a), Morganella morganii (Barry 1987a; Phillips 1983a; Ayers 1982a), sowie zum Teil bei Serratia marcescens und Citrobacter freundii (Ayers 1982a; Barry 1987a; Inouye 1984a). Eine sehr gute Empfindlichkeit gegenüber Cefotetan und Cefoxitin weist Fusobacterium necrophorum auf, die MIC₉₀ liegt bei 2 μg/ml (Jousimies-Somer 1996a; Phillips 1983a). Pseudomonas aeruginosa ist schlecht empfindlich oder sogar resistent gegenüber Cefoxitin und Cefotetan (Ernst 1976a; Mutton 1981a; Inouye 1984a; Ayers 1982a; Phillips 1983a)
 
Mit Ausnahme von Cefoxitin und zum Teil Cefotetan haben die Cephalosporine der zweiten Generation in der Veterinärmedizin keine grosse Anwendung gefunden (Plumb 2002a).
 

Cephalosporine der dritten Generation

Zu dieser Gruppe gehören Cefotaxim, Cefoperazon, Ceftriaxon, Ceftiofur und Cefixim (Plumb 2002a; WHO 2005a). Auch in dieser Gruppe gibt es relativ grosse Unterschiede im Wirkungsspektrum der einzelnen Wirkstoffe, so dass vor Therapiebeginn ein Sensitivitätstest (mit dem gewünschten Wirkstoff) immer empfehlenswert ist (Plumb 2002a; Preston 1983a). Die hervorragende Wirksamkeit gegenüber gramnegativen Bakterien geht einher mit einem leichten Aktivitätsverlust gegenüber grampositiven Erregern (Plumb 2002a; Weinstein 1980a), wobei Streptokokken meistens empfindlicher sind als Staphylokokken (Fritsche 2003a; Kamimura 1984a). Vor allem Cefixim weist eine schwache Aktivität gegenüber den Staphylokokken auf (Kamimura 1984a; Stone 1989a). Enterobacteriaceae sind sehr gut empfindlich, inklusive Haemophilus influenzae, Citrobacter, Acinetobacter, Morganella, Providencia und Serratia (Williams 1988b). Gegenüber vielen ESBL-produzierenden Enterobacteriaceae ist Cefotaxim in-vitro beinahe so wirksam wie die Cephalosporine der vierten Generation (Sanders 1996a). Cefotaxim, wie auch Ceftriaxon sind zudem teilweise wirksam gegenüber Bacteroides fragilis, die MIC befindet sich im Bereich von 0,5 - 64 μg/ml (Hebeisen 2001a; Wise 1980a) bzw. 0,06 - 256 μg/ml (Aldridge 2003a). Die Wirksamkeit dieser Wirkstoffgruppe gegenüber Pseudomonas aeruginosa variiert in-vitro stark und ist in-vivo oft enttäuschend (Plumb 2002a). Cefixim ist gegüber diesem Keim inaktiv, bei Ceftriaxon und Cefotaxim weisen die MIC₉₀ eine grosse Bandbreite auf, von 8 μg/ml (Ayers 1982a) bis 64 - 256 μg/ml (Blondeau 1999a; Hengstmann 1982b). Einzig Cefoperazon zeigt oft eine sehr gute Aktivität gegenüber Pseudomonas aeruginosa (Jones 1980b; Mutton 1981a; Williams 1988b; Gerding 1987a), wobei auch hier die MIC₉₀ zwischen 8 μg/ml (Ayers 1982a) und 128 μg/ml (Tumah 2004a) liegen.
 

Cephalosporine der vierten Generation

Zu dieser Gruppe gehören unter anderem Cefepim und Cefquinom (Klein 1995a; WHO 2005a).
 
Staphylokokken sind meistens empfindlich gegenüber den Cephalosporinen der vierten Generation, die MIC₉₀ liegt im Bereich von 2 bis über 16 μg/ml (Murphy 1994a; Limbert 1991a; Bell 2001a; Hebeisen 2001a; Chin 1992a). Auch Meticillin-sensitive Staph. aureus Stämme sind teilweise sehr gut empfindlich auf diese Wirkstoffgruppe (Klein 1995a; Chin 1992a), die MIC₉₀ liegt bei 8 μg/ml (Cefquinom) und bei 32 μg/ml (Cefepim) (Chin 1992a).
 
Streptokokken sind hochempfindlich mit einer MIC₉₀ unter 0,03 - 4 μg/ml (Limbert 1991a; Bell 2001a; Hebeisen 2001a; Chin 1992a). Enterokokken hingegen sind nur teilweise empfindlich oder sogar resistent (Hebeisen 2001a; Bell 2001a; Limbert 1991a); die MIC₉₀ liegt über 16 - 128 μg/ml (Murphy 1994a; Bell 2001a; Limbert 1991a).
 
Grampositive Aerobier, wie Fusobacterium spp., Clostridien spp. und Listeria monocytogenes sind sehr schlecht empfindlich oder resistent, die MIC₉₀ liegt über 32 - 64 μg/ml (Murphy 1994a; Neu 1993a). Clostridium perfringens wird gemäss anderen Autoren auch als zumindest teilweise empfindlich bezeichnet mit MIC₉₀ von 1 μg/ml für Cefquinom und 8 μg/ml für Cefepim (Chin 1992a). Auch Bacteroides spp. sind meist resistent (Klein 1995a; Chin 1992a), die MIC₉₀ liegt über 64 μg/ml.
 
Die Wirkung gegen gramnegative Bakterien ist sehr gut, infolge des ausgezeichnteten Penetrationsvermögen (Klein 1995a) und der erhöhten Stabilität gegenüber deren Betalaktamasen (Klein 1995a; Hancock 1992a; Chin 1992a). So beträgt die relative Hydrolyserate von Cefquinom durch TEM-1, TEM-2, OXA-2 und SHV-1 von E. coli weniger als 0,1%, TEM-3, TEM-5 und TEM-9 aus E. coli weisen hingegen eine Hydrolyserate von 5%, 20% bez. 30% auf (Chin 1992a). Die Wirkstoffe dieser Gruppe durchdringen die äussere Membran gramnegativer Keime etwa 5 - 10-mal schneller als die Cephalosporine der dritten Generation (Klein 1995a). Die MIC₉₀ der meisten gramnegativen Bakterien beträgt < 0,5 - 2 μg/ml (Murphy 1994a; Limbert 1991a; Tumah 2004a; Bell 2001a; Chin 1992a). Etwas höhere Werte findet man bei Pseudomonas aeruginosa (Murphy 1994a; Limbert 1991a; Cavallo 2000a; Chin 1992a), sowie bei Indol-positiven Proteus (Limbert 1991a; Chin 1992a) und Enterobacter spp. (Neu 1993a; Tumah 2004a; Masuyoshi 1989a).