Nichtsteroidale Antiphlogistika

 

2. Quellen

Anwendung als Antiphogistika, Analgetika und Antipyretika sowohl in der Human- wie auch in der Veterinärmedizin. Die Wirkstoffe sind in Form von Tabletten, Pulver, Pasten, Granulate, Salben, Zäpfchen und Injektionslösungen auf dem Markt.
 

3. Kinetik

Die meisten nichtsteroidalen Antiphlogistika weisen eine gute orale Bioverfügbarkeit und eine hohe Plasmaproteinbindung auf. Als schwache Säuren besitzen diese Wirkstoffe eine hohe Penetrationsfähigkeit im sauren Milieu der Entzündungsgebiete. Die nichtsteroidalen Antiphlogistika werden von mikrosomalen Enzymen in der Leber biotransformiert, bevor sie glukuronidiert und sulfatiert ausgeschieden werden. Im Gegensatz zum Menschen werden beim Hund viele Wirkstoffe dieser Gruppe auch über die Galle ausgeschieden und unterliegen deshalb einem enterohepatischen Kreislauf. In der Literatur sind folgende pharmakokinetischen Daten im therapeutischen Dosisbereich angegeben:
 

	Orale Bioverfüg­barkeit	Zeitpunkt des maximalen Blutspiegels nach oraler Applikation	Plasma­protein­bindung	Verteilungs­volumen (Liter/kg)	Plasma­halb­werts­zeit in Stunden
Alclofenac			> 99%	0.1	1.5-2.5 (Mensch)
Azapropazon			> 99%	0.14	15 (Mensch)
Benoxaprofen			> 98%		25-32 (Mensch)
Carprofen	> 90%	1-4 Stunden	99%	0.1	4.5-9.8 (Hund), 8-20 (Katze), 20 (Pferd), 31-65 (Rind)
Celecoxib	Etwa 50%	1-3 Stunden	97%	7.1	1.7-5.2 (Hund)
Diclofenac	50%		> 99.5%	0.17	1.1 (Mensch)
Eltenac					1.4-2.6 (Pferd)
Etodolac	Etwa 75%		99%	0.36	6.5 (Mensch)
Fenbufen			> 98%	2-4	8-17 (Mensch)
Fenoprofen			> 99%	0.1	2.5 (Mensch)
Flufenaminsäure			> 90%		9 (Mensch)
Flunixin	Fast 100%	30 Minuten	> 99%	0.2-0.35	3.7 (Hund), 1.5-2 (Pferd)
Flurbiprofen	92%		> 99.5%	0.1	5.5 (Mensch)
Ibuprofen	> 80%	0.5-3 Stunden	96%	0.15	3.7-5.8 (Hund), 1 (Pferd)
Indometacin	98%		90%	0.3	4-6 (Hund), 1 (Katze, Pferd), 0.5 (Rind)
Isoxicam			96%	0.17	29-34 (Mensch)
Ketoprofen	> 85%	45 Minuten	> 92%	0.5-0.7	4-5 (Hund), 1.5 (Katze, Pferd)
Ketorolac	Fast 100%		99%	0.21	5 (Mensch)
Meclofenaminsäure	> 50%	0.5-4 Stunden	> 99%	0.13	3 (Pferd), 4 (Rind)
Mefenaminsäure		2-4 Stunden	> 99%		2 (Mensch)
Meloxicam	Fast 100%	3-6 Stunden	97%	0.3	20-30 (Hund), 11-21 (Katze)
Metamizol (Englisch: Dipyrone)	Fast 100%			0.7	4-5 (Hund)
Nabumeton	Etwa 80%	8.4 Stunden	99%	0.1	26 (Mensch)
Naproxen	> 50%	2-3 Stunden	> 99%	0.13	35-72 (Hund), 4-5 (Pferd)
Nedocromil	Etwa 10%	15 Minuten	Keine	0.7	21 (Mensch)
Nimesulid		1.2-3.8 Stunden	> 96%	0.19-0.39	2-5 (Mensch)
Oxaprozin	> 95%		> 99.5%	0.16	21-25 (Mensch)
Oxyphenbutazon			> 98%	0.17	0.7 (Hund), 6-11 (Pferd)
Phenylbutazon	> 99%	1-2 Stunden	> 95%	0.2	2-6 (Hund, Schwein), 3.5-10 (Pferd), 32-78 (Rind)
Piroxicam	Hoch		98.5%	0.15	35-74 (Hund)
Pirprofen			> 99%		7.1 (Mensch)
Rofecoxib	26-93%	1.5 Stunden	85%	1	2.6 (Hund)
Sulindac			94%	2	15 (Mensch)
Suprofen			> 99%	0.17	1-3 (Mensch)
Tenoxicam			> 98%	0.12	60-75 (Mensch)
Tiaprofensäure				0.1-0.25	3 (Mensch)
Tolfenaminsäure	> 70%	1 Stunde	99%	> 1	4-6 (Hund), 2-4 (Katze), 2.5 (Rind)
Tolmetin	> 90%		99.5%	0.54	5 (Mensch)
Zomepirac			98.5	1.8	4-8 (Mensch)

 

4. Toxisches Prinzip

Die antiphlogistische, analgetische und antipyretische Wirkungen beruhen auf der Hemmung der Prostaglandinsynthese durch Blockierung der Cyclooxygenasen (COX-1 und/oder COX-2). Alle nichtsteroidalen Antiphlogistika dürfen nur für einen begrenzten Zeitraum angewendet werden, eine längere Therapie ist wegen den gravierenden Nebenwirkungen nicht möglich. Unterschiedliche Mechanismen verursachen die Toxizität der nichtsteroidalen Antiphlogistika.
 

4.1	Lokale Reizung

Wegen ihrem Säurecharakter bewirken nichtsteroidale Antiphlogistika eine Irritation an der Kontaktstelle, vor allem, wenn es sich dabei um Schleimhäute handelt.
 

4.2

Azidose

Die systemische Auswirkung des sauren Charakters dieser Wirkstoffe kann zu Störungen des Säure-Base-Haushaltes und zur Ausbildung einer metabolischen Azidose führen.
 

4.3	Verlust der zytoprotektiven Wirkung im Magen-Darm-Trakt

Die verminderte Bildung von Prostaglandin E₂ führt zu erhöhter Säuresekretion im Magen und verringerter Schleimsekretion.
 

4.4	Blutungen im Magen-Darm-Trakt

Durch Hemmung der Tromboxansynthese kommt es zu verminderter Plättchenaggregation und verzögerter Blutgerinnung.
 

4.5	Nephrotoxizität

Die verminderte Bildung von vasodilatatorisch wirksamen Prostaglandinen (Prostacyclin und Prostaglandin E₂) führt zu lokaler Ischämie und Gewebsschädigung.
 

4.6

Asthma

Durch Hemmung der Prostaglandinsynthese werden aus Arachidonsäure vermehrt Leukotriene gebildet, die eine starke bronchokonstriktorische Wirkung besitzen.
 

4.7	Panzytopenie

Nach Phenylbutazonbehandlung können beim Hund (wie beim Menschen) Thrombozytopenie, Agranulozytose, Leukopenie und Anämie auftreten.
 

5. Toxizität bei Labortieren

Akute, orale LD₅₀ (in mg/kg):

	Maus	Ratte	Kaninchen
Acemetacin	18.4-55.5	24.2-30.1	300
Alclofenac	1'100	1'050
Benoxaprofen	800
Carprofen	400
Celecoxib		> 2'000
Diclofenac	390	150
Etofenamat	743	292-470
Fenbufen	795-1'673	200-720
Fenoprofen	800
Flufenaminsäure	715
Ibuprofen	1'255	1'050
Ketoprofen		101
Ketorolac	200
Meclofenaminsäure	> 5'000
Mefenaminsäure	600	740
Metamizol	2'900	3'000	2'200
Naproxen	1'234	534
Nimesulid		324
Phenazon	1'300	1'800
Phenylbutazon		647-1'311	781
Piroxicam	360	216
Suprofen	590	353

 

II. Spezielle Toxikologie - Kleintier

1. Toxizität

Es bestehen grosse tierartliche Unterschiede in der Kinetik und Dosis-Wirkungsbeziehung der nichtsteroidalen Antiphlogistika. Wirkstoffe, die für den Menschen relativ gut verträglich sind, können bei Kleintieren zu schweren Vergiftungen führen. Diclofenac und Ibuprofen dürfen bei Hund und Katze nicht angewendet werden; Indometacin darf beim Kleintier nur als Salbe gebraucht werden, aber nicht auf offene Wunden. Um unnötige Risiken zu vermeiden, sollten nur Wirkstoffe verabreicht werden, die für Hund und Katze zugelassen sind.

-	Celecoxib: minimal toxische Dosis, 400 mg/kg/Tag beim Hund
-	Ibuprofen ist toxisch beim Hund ab 8 mg/kg/Tag; nach einmaliger Applikation hat Ibuprofen ab einer Dosierung von über 100 mg/kg beim Hund, und von über 50 mg/kg bei der Katze toxische Wirkungen.
-	Indometacin ist toxisch beim Hund ab 0.5 mg/kg/Tag
-	Naproxen ist toxisch beim Hund ab 5 mg/kg/Tag
-	Phenylbutazon darf bei Katzen nicht angewendet werden
-	Piroxicam ist toxisch beim Hund ab 0.8 mg/kg/Tag
-	Folgende Risikofaktoren erhöhen die Toxizität der nichtsteroidalen Antiphlogistika: Niereninsuffizienz, gastrointestinale Erkrankungen, Dehydratation, Arzneimittelinteraktionen mit Glucocorticoiden (wegen Potenzierung der Ulcerabildung), Heparin (erhöhte Blutungsgefahr), Aminoglykoside (wegen Nierentoxizität), Digoxin, Warfarin (wegen Verdrängung von Plasmaalbuminbindung)

 

2. Latenz

Je nach Dosierung können die Symptome akut oder erst nach mehrtägiger Behandlung ausbrechen.
 

3. Symptome

3.1	Allgemeinzustand, Verhalten
	Anorexie, Depression, Ataxie, Inkoordination, Polydipsie, Hypothermie; Fieber, Schock und Koma nach Schleimhautperforationen
3.2	Nervensystem
	Krämpfe treten in seltenen Fällen auf
3.3	Oberer Gastrointestinaltrakt
	Erbrechen, Hämatemesis
3.4	Unterer Gastrointestinaltrakt
	Abdominalschmerz, blutiger Kot, Meläna, Durchfall
3.5	Respirationstrakt
	Dyspnoe
3.6	Herz, Kreislauf
	Tachykardie, schwacher Puls, Schock
3.7	Bewegungsapparat
	Keine Symptome
3.8	Augen, Augenlider
	Keine Symptome
3.9	Harntrakt
	Polyurie, Oligurie, auch Anurie, Hämaturie
3.10	Fell, Haut, Schleimhäute
	Ödeme, Schleimhäute sind blass oder zyanotisch, Ikterus, petechiale Blutungen
3.11	Blut, Blutbildung
	Anämie, gastrointestinale Blutungen
3.12	Fruchtbarkeit, Jungtiere, Laktation
	Keine Symptome

 

4. Sektionsbefunde

Schleimhautirritationen, -erosionen und -ulcera im Magen-Darm-Trakt; Blutungen in Magen oder Darm, evtl. Perforationen; Lebervergrösserung; Nekrose der Nierentubuli
 

5. Weiterführende Diagnostik

5.1	Direkter Nachweis

-	Nachweis der verschiedenen Wirkstoffe in Serum oder Harn

 

5.2	Veränderte Laborwerte

-	Blutchemie: Anfangs respiratorische Alkalose, später metabolische Azidose, Hypoproteinämie, Urämie, hohe Kreatininwerte, erhöhte Leberenzymaktivität im Serum (Aspart-Aminotransferase/AST, Alanin-Aminotransferase/ALT, γ-Glutamyltransferase/GGT, alkalische Phosphatase/AP).
-	Differentialblutbild: Hämatokrit erniedrigt (normozytäre Anämie), Leukopenie, Thrombozytopenie; eine Leukozytose deutet auf Perforation und Peritonitis hin.
-	Gerinnungsparameter: Verlängerte Blutungszeit
-	Nachweis von Blut in Kot

 

5.3	Weitere Untersuchungen

-	Darstellung der Ulcera und Perforationen durch Endoskopie oder Ultraschall

 

6. Differentialdiagnosen

-	Hämorrhagische Gastroenteritis
-	Addison
-	Fremdkörper
-	Tumoren
-	Niereninsuffizienz
-	Vergiftung mit Cumarinderivaten

 

7. Therapie

7.1	Notfallmassnahmen

-	Antiphlogistikum absetzen
-	Kreislauf: Dehydratation ausgleichen, Elektrolytsubstitution, Bluttransfusion wenn Hämatokrit < 20% oder Plasmakonzentration < 3.5 g/dL liegt
-	Atmung unterstützen
-	Krämpfe kontrollieren
-	Behandlung eines allfälligen Hirnödems

 

7.2	Dekontamination

-	Provozierte Emesis
-	Sofern guter Schluckreflex: wiederholte Verabreichung von Aktivkohle mit einem Laxans, z.B. Carbodote, Trinklösung (24 g Carbo activatus/100 ml) oder Carbovit® (15 g Carbo activatus/100 ml)

 

7.3	Unterstützende Antidottherapie

-	Misoprostol (synthetisches Prostaglandin E2), 1-5 µg/kg 2-3mal täglich p.o. bei Hunden

 

7.4	Weitere symptomatische Massnahmen

-	Aufhebung der Azidose: Ringerlaktatinfusion oder Bicarbonat
-	Regulierung der Körpertemperatur: Behandlung der Hyperthermie
-	Schutz der Magenschleimhaut: Ranitidin, Omeprazol und Sucralfat; Vergleichende Untersuchungen haben gezeigt, dass Ranitidin eine bessere Schutzwirkung entfaltet als Cimetidin.
-	Antiemetika: Sofern das Erbrechen auch nach längerer Zeit anhält, Metoclopramid oder Domperidon
-	Bei Perforation des Magen-Darm-Trakts: Chirurgische Massnahmen, die teilweise auch endoskopisch vorgenommen werden können. Sehr wichtig ist dabei eine gründliche Spülung des Peritonealraums mit steriler Kochsalzlösung.
-	Antibiotische Versorgung: Breitspektrumantibiotika

 

7.5	Kontraindizierte Arzneimittel

-	Corticosteroide
-	Heparin
-	Aminoglykoside
-	Digoxin
-	Warfarin oder andere Gerinnungshemmer; Cimetidin hemmt die P450-abhängige Biotransformation.

 

8. Fallbeispiele

8.1	Ein Rüde (5 Jahre, 5 kg) hat 1.8 g Phenylbutazon in Tablettenform gefressen.
	Symptome einige Stunden später: Krämpfe, Opisthotonus, später Bewusstlosigkeit, spontanes Urinieren und Kotabsatz
	Therapie: Diazepam, Dauertropfinfusion mit Natriumbicarbonat und Furosemid
	Labor: Leukozytose, Leberenzyme stark erhöht
	Verlauf: Erholung innerhalb einer Woche, Blutwerte nach 1 Monat wieder im Normbereich
	(Tox Info Suisse).
8.2	Ein Schäferhund (8 Jahre) bekommt vom Besitzer wegen einer Lahmheit 2 Tage lang 2mal 50 mg Diclofenac.
	Symptome: Anorexie, schwarz-roter Durchfall
	Therapie: Infusionen mit Vollelektrolyten und Ringerlaktat, Futterentzug für drei Tage, danach leichtverdauliche Kost, Cimetidin, Diphenoxylat
	Verlauf: Heilung innerhalb von 10 Tagen
	(Tox Info Suisse).
8.3	Ein Pointer (4.5 Jahre, 33 kg) wurde während etwa 10 Wochen mit Phenylbutazon behandelt (200-300 mg täglich). Danach erkrankte der Hund.
	Symptome: Dyspnoe, Anorexie, Festliegen, Fieber, petechiale Schleimhautblutungen, Dehydratation, Anämie, verlängerte Blutungszeit
	Labor: Hämatokrit 19%, Leukopenie, Thrombozytopenie, erhöhte Leberenzymaktivität im Serum, Hämoglobinämie
	Knochenmarksbiopsie: Aplasie
	Therapie: Flüssigkeit i.v., Vitamin K1, Sulfonamid-Trimethoprim, Tetrazyklin, Bluttransfusion, Prednisolon
	Verlauf: Der Hund zeigte nach einer Woche noch keine Besserung und wurde euthanasiert
	(Frediksen & Grondalen, 1988).

 

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