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Carbamate / Organophosphate

I. Allgemeine Toxikologie

1. Chemisch-physikalische Eigenschaften

Die toxikologisch wichtigen Organophosphate sind Ester, Amide oder Thiolderivate von verschiedenen Phosphorsäuren. Alle Carbamate sind N-substituierte Ester der Carbamidsäure. Die meisten Organophosphate und Carbamate weisen eine gute Lipidlöslichkeit auf.
 

2. Quellen

Organophosphate und Carbamate werden sehr vielseitig als Insektizide, Akarizide, Nematizide, Herbizide, Fungizide und Antiparasitika eingesetzt. Methiocarb wird auch als Molluskizid angewendet. Dieser breiter Einsatz erfolgt in Form von Pudern, Sprays, Halsbändern, Shampoos usw. In der Industrie dienen gewisse Organophosphate auch als Weichmacher und Schmieröle. Tabun, Soman und Sarin sind als Kampfstoffe für militärische Zwecke eingesetzt worden.
 

3. Kinetik

Nach oraler Aufnahme werden die Organophosphate und Carbamate schnell und vollständig aus dem Magen-Darm-Trakt resorbiert. Auch über die Haut erfolgt eine rasche Absorption, besonders der Organophosphate. Organophosphate und Carbamate besitzen auch eine hohe Inhalationstoxizität, da sie gut über die Lungen resorbiert werden. Es folgt eine rasche Verteilung in die Gewebe, so dass klinische Symptome innerhalb von 1-2 Stunden nach Aufnahme auftreten. Die Organophosphate und Carbamate unterliegen einer hohen Metabolisierungsrate, vor allem durch oxidative und hydrolytische Spaltung, und werden daher nur gering gespeichert. Durch oxidative Desulfurierung entstehen bei gewissen Organophosphaten aktive Metaboliten: Beispiele für diese Aktivierung sind die Oxidation von Parathion zu Paraoxon und Dimethoat zu Omethoat. Die Ausscheidung der metabolisierten Wirkstoffe erfolgt hauptsächlich in Form von Konjugaten über mit Glucuronsäure oder Sulfat über den Harn.
 

4. Toxisches Prinzip

4.1Akute toxische Wirkung
Für die akute toxische Wirkung der Organophosphate und Carbamate ist die Hemmung der Acetylcholinesterase verantwortlich. Die Organophosphate führen zu einer irreversiblen Hemmung der Acetylcholinesterase, bei den Carbamaten ist diese Hemmung reversibel. Es kommt zur Anreicherung von Acetylcholin und somit zur Stimulation von cholinergen Synapsen im vegetativen Nervensystem, an den motorischen Endplatten und im ZNS. Die Akkumulation von Acetylcholin an den muskarinischen Rezeptoren bewirkt eine gesteigerte Aktivität des Parasympathicus. Nikotinische Effekte ergeben sich durch die Acetylcholinanreicherung an den neuromuskulären Endplatten. Wegen der Stimulation von zentralen cholinergen Bahnen werden die Tiere unruhig und erregt, seltener kommt es zu Krämpfen.
 
4.2Chronische toxische Wirkung
Aufgrund der kurzen chemischen Beständigkeit verursachen Organophosphate und Carbamate meist akute Vergiftungen. Einige Organophosphate (zum Beispiel Chlorpyrifos, Diazinon, Famphur, Fenthion, Haloxon, Malathion oder Parathion) können aber auch eine chronische Polyneuropathie induzieren. Dabei kommt es 1-3 Wochen nach einer akuten Exposition zu irreversiblen Degenerationen der Motoneuronen, die sich mit progredienten Lähmungen an den Hintergliedmassen manifestieren. Im Extremfall sterben die Tiere an Atemlähmung.
 
4.3Toxische Lösungsmittel
Viele Produkte enthalten neben den Organophosphaten und Carbamaten auch toxische Lösungsmittel wie Toluol oder Xylol, die eine Aspirationspneumonie verursachen können. Aceton und Isopropylalkohol reizen die Schleimhäute, führen zu Gastroenteritiden und sind nephro- und hepatotoxisch. Methanol ist neurotoxisch.
 

5. Toxizität bei Labortieren

Die Toxizität der verschiedenen Verbindungen ist sehr unterschiedlich, so reicht die orale LD50 für die Ratte je nach Stoff von etwa 0.5 mg/kg bis über 15 g/kg Körpergewicht.
 

Akute orale LD50 der Organophosphate (in mg/kg Körpergewicht):

 MausRatteKaninchenHuhn
Acephat (= Azephat)361605-1'100 852
Amiton 5.4-9  
Anilofos 472-830  
Azamethiphos 1'180-7'700  
Azinphos-ethyl 12-17.5 34
Azinphos-methyl11-207-20 277
Bromophos3'311-5'8501'600-3'7507209'700
Bromophos-ethyl210-55048-170  
Buminafos3'4757'000  
Butamifos 845-1'975  
Butifos 77-330  
Cadusafos7137  
Carbophenothion217-90 57
Chlorfenvinphos64-2009-34180-40029
Chlormephos (= Chlormefos) 7-12  
Chlorpyriphos (= Chlorpyrifos) 97-1631'000-2'00025-32
Chlorpyriphos-methyl 1'630-2'140  
Chlorthion794625-1'500  
Chlorthiophos91.47.8-10.7 45
Coumaphos 16-41  
Coumithoat 67200-500 
Crotoxyphos9074-125  
Crufomat (= Ruelen) 460-770400 
Cyanophos (= Ciafos)1'000610 24
Demeton (= Systox) 2.5-6.2  
Demeton-O 7.5  
Demeton-methyl 65  
Demeton-O-methyl (= Oxydemeton-methyl, Metasystox)4675-180  
Demeton-S 6-12  
Demeton-S-methyl 40-60  
Demeton-S-methylsulfon3038  
Demeton-S-sulfon 1.9  
Dialifos (= Dialyfos)39-6543-7158-71 
Diazinon (= Dimpylat)80-135250-3201308
Dichlofenthion 250 148
Dichlorvos (= Dichlorphos, DDVP)140-27525-80 15
Dicrotophos11.3-1516.5-22  
Diethion ( = Ethion)40-4527-208  
Diethyl-S-ethyl-2-diethylamino-phosphorthiolat-H-oxalat 6.0  
Diethyl-S-ethylmerkaptomethyl-phosphordithoat 3.7  
Diisopropylphosphorofluoridat 5-10  
Dimefox 0.5-7.5  
Dimethoat80250-387300-50037
Dimethoat-oxon 19-5430-50125
Dioxabenzofos 110-180  
Dioxathion18019-43 170
Disulfoton5.5-6.52.3-12.5  
Edifenphos 100-350  
Endothion1723  
Ethoprophos (= Ethoprop) 6255 
Etrimfos437-6201'600-1'800  
Famphur2735-62  
Fenamiphos 25  
Fenchlorphos (= Ronnel)2'630625-906420-6406'900
Fenitrothion250715-740 280
Fensulphothion 2.2  
Fenthion88190-615 15-30
Fonofos8-17.53-24.5  
Formothion102-190250-535420 
Haloxon 900  
Heptenophos 96-138  
Hexaethyltetraphosphat 7  
Iodofenphos (Jodofenphos)3'0002'1002'000 
Iprobenfos1'760490  
Isazofos 40-60  
Isofenphos91.3-12728-38.7 3
Leptophos30-6519124 
Malaoxon 158  
Malathion1902901'200150-400
Menazon890427 487
Mephosfolan119 2'800
Merphos 1'475  
Methacrifos 678  
Methamidophos107.5-201430
Methidathion25-7024-5463-8380
Methylthiophenyldimethylphosphat187  
Mevinphos4-83-12137.5
Mipafox 0.5-0.7  
Monocrotophos8-1517-20  
Morphothion 130-190  
Naled330250  
Omethoat5419-3050125
Oxydemeton-methyl 65-80  
Paraoxon0.761.8-3 2
Parathion-ethyl123.6-1510 
Parathion-methyl2009-42  
Phenkapton22061-182 886
Phenthoat350-40076-11621036
Phorat6.61.1-3.7  
Phosalon7385 661
Phosdifen5'3006'200  
Phosfolan129  
Phosmet16026 707
Phosphamidon68-3070 
Phoxim600300250-37510-40
Pirimiphos-ethyl 140-200 30-60
Pirimiphos-methyl 1'180-2'0501'150-2'30030-60
Potasan 15  
Profenofos 3587001.9
Propaphos 70-90  
Propetamphos 75-119 30-60
Prothiophos9401'500  
Prothoat19.8-20.38-8.9  
Pyrazophos 120  
Quinalphos 26-71  
Sarin 0.55  
Sulfotep 5-1025 
Sulprofos1'700176304  
Temephos2238'600-13'0003132'528
Terbufos (= Terbuphos)3.51.6  
Tetrachlorovinphos1'380480 1'500-2'600
Tetraethylpyrophosphat71.1  
Tetraethyldithiopyrophosphat 5  
Thiometon25-6085-225  
Thionazin 3.5-6.4  
Triamiphos1020  
Triazophos 57-82  
Trichlorfon30025016075
Trichloronat4016-37.5  
Trithion 28  
Vamidothion34-3764-105 2
 

Akute orale LD50 der Carbamate (in mg/kg Körpergewicht):

 MausRatteKaninchenHuhn
Aldicarb 0.93 1.3
Aldoxycarb 26.8  
Aminocarb 38-50  
Barban 1'350  
Bendiocarb4540-15635-4080
Benfuracarb17530-138 92
Benomyl > 10'000  
Butocarboxim 153275 
Butoxycarboxim 458275 
Carbachol1540  
Carbanolat 30  
Carbaril/Carbaryl 230-850710197
Carbendazim7'7006'4008'160 
Carbofuran 5.3-14.1 25-39
Carbosulfan  182-250  
Chlorbufam 2'380  
Chlorpropham 1'2005'000 
Cloethocarb7035  
Diethofencarb> 5'000> 5'000  
Dimetan90120  
Dimetilan1225  
Dinobuton 59-71 150
Dinocap509'801'190  
Dinocton 1'700  
Dioxacarb4872  
Ethiofencarb (= Ethiophencarb)224-256200-499 1'000
Fenobucarb 623-657  
Fenothiocarb4'800-7'0001'150-1'200  
Fenoxycarb > 10'000  
Formetanat1821-24 12-42
Formparanat177.2  
Furathiocarb32753  
Isoprocarb 150-180  
Mecarbam10636-53  
Methiocarb (= Mercaptodimethur)34-5810-47  179
Methomyl 17  
Methyl-thiophanat 6'600-7'5002'500 
Metolcarb109-268   
Mexacarbat1214373-5.6
Oxamyl2.35.4  
Phenmedipham 4'000 > 3'000
Pirimicarb (= Pyrimicarb)107147 25-30
Promecarb39.560  
Propamocarb1'6008'600  
Propoxur 83-95  
Thiodicarb 66-120  
Thiofanox 8.5  
Thiophanat> 15'000> 15'000  
Thiophanat-methyl3'4006'6402'270 
Trimethacarb101178  
 
-Für die Ente sind folgende orale LD50-Werte angegeben: Acephat 350 mg/kg, Aldoxycarb 33.5 mg/kg, Asulam > 4 g/kg, Azamethiphos 48.4 mg/kg, Azinphos-methyl 136 mg/kg, Cadusafos 230 mg/kg, Carbaryl 1.8-2.2 g/kg, Carbofuran 0.4 mg/kg, Carbosulfan 8.1 mg/kg, Carbophenothion 121 mg/kg, Chlorpyrifos 75 mg/kg, Dialifos 940 mg/kg, Diazinon 14 mg/kg, Dichlorvos 2-7.8 mg/kg, Disulfoton 6.5 mg/kg, Edifenfos 2.7 g/kg, Fenamiphos 2 mg/kg, Fenthion 6 mg/kg, Mevinphos 4.6 mg/kg, Monocrotophos 4.8-42.2 mg/kg, Naled 52 mg/kg, Parathion-ethyl 2.1 mg/kg, Phenmedipham 2.1 g/kg, Phorat 0.62 mg/kg, Phosalon > 2 g/kg, Phosmet 1.8 g/kg, Phosphamidon 3.1 mg/kg, Pirimiphos-ethyl 79 mg/kg, Pirimiphos-methyl 2.5 mg/kg, Propetamphos 197 mg/kg, Prothoat 12-19 mg/kg, Propamocarb > 6 g/kg, Thionazin 7 mg/kg, Trimethacarb 22 mg/kg.
-Für das Meerschweinchen sind folgende orale LD50-Werte angegeben: Azinphos-methyl 80 mg/kg, Bromophos 1.5 g/kg, Carbendazim 4.2 g/kg, Chlorpyrifos 504 mg/kg, Crufomat 1 g/kg, Cyanophos 324 mg/kg, Dimethoat 600 mg/kg, Dimetilan 63 mg/kg, Diazinon 250-355 mg/kg, Fenamiphos 75-100 mg/kg, Fenitrothion 500-870 mg/kg, Fenothiocarb 2 g/kg, Fensulphothion 10.5 mg/kg, Methiocarb 40 mg/kg, Phosalon 150 mg/kg, Phoxim 1.1 g/kg, Tetrachlorvinphos 1'600 mg/kg, Thionazin 10 mg/kg, Thiophanat-methyl 3.6 g/kg.
-Der orale LD50-Wert von Diazinon bei Vögeln liegt für die Amsel, den Star, den Purpur-Grackel und die Wachtel bei 2-7.5 mg/kg (Gangolli, 1999).
 

6. Umwelttoxikologie

Im Gegensatz zu den chlorierten cyklischen Kohlenwasserstoffen werden Organophosphate und Carbamate in der Umwelt in einem Zeitraum von Stunden bis zu wenigen Monaten abgebaut. Wegen der hohen akuten Toxizität kann die Freisetzung von Organophosphaten dennoch ernsthafte Umweltschäden verursachen. Beim Brand eines Chemikalienlagers in Schweizerhalle, in der Nähe von Basel, sind zum Beispiel 1986 grosse Mengen von Pestiziden - mit einem Hauptanteil an Organophosphaten - durch das Löschwasser in den Rhein geflossen. Menschen kamen nicht zu Schaden, doch es ereignete sich ein gewaltiges Fischsterben. Die Giftwelle zerstörte auf einer Länge von 400 km die gesamte Aalpopulation, zudem wurden bis 50 km unterhalb von Basel weitere Fischarten getötet. Einige Organophosphate wie zum Beispiel Dichlorvos wurden innerhalb von wenigen Stunden im Wasser zersetzt, andere wie Disulfoton wurden mit einer Halbwertszeit von 30-50 Tagen durch Mikroorganismen abgebaut. Wie sich später herausstellte, sind Aale besonders empfindlich gegenüber Disulfoton. Trotzdem konnte sich dank der geringen Persistenz der Organophosphate das gesamte Ökosystem wieder relativ rasch erholen.
 

II. Spezielle Toxikologie - Pferd

1. Toxizität

Nur selten sind in der Literatur genaue Angaben zur Toxizität von Organophosphaten und Carbamaten beim Pferd zu finden.
 
1.1Minimale toxische Dosis
Bromophos:400 mg/kg
Dichlorvos:25 mg/kg
Dimethoat:60-80 mg/kg
Fenchlorphos:110 mg/kg
Trichlorfon:100 mg/kg
 
1.2Minimale letale Dosis
Methiocarb:8-10 mg/kg
 
1.3LD50
Parathion-ethyl:5 mg/kg
 

2. Latenz

Die Latenzzeit beträgt je nach Wirkstoff und Aufnahmeweg Minuten bis Tage. Die chronische Form der Organophosphatvergiftung mit progredienten Polyneuropathien ist beim Pferd bisher nicht bekannt.
 

3. Symptome

3.1Allgemeinzustand, Verhalten
Angst, Unruhe, Depression, Koma, Steifer Gang, sägebockartige Stellung
  
3.2Nervensystem
Fibrilläre Zuckungen, Tremor, erhöhter Muskeltonus, Paralyse durch Erschöpfung der Skelettmuskulatur
  
3.3Oberer Gastrointestinaltrakt
Salivation
  
3.4Unterer Gastrointestinaltrakt
Kolik, Durchfall
  
3.5Respirationstrakt
Dyspnoe, verlangsamte Atmung, stark erhöhte Bronchialsekretion, Atemgeräusche, Tod durch Asphyxie
  
3.6Herz, Kreislauf
Bradykardie
  
3.7Bewegungsapparat
Erhöhter Muskeltonus
  
3.8Augen, Augenlider
Miosis, Lakrimation
  
3.9Harntrakt
Polyurie
  
3.10Fell, Haut, Schleimhäute
Schweissausbruch
  
3.11Blut, Blutbildung
Keine Symptome
  
3.12Fruchtbarkeit, Jungtiere, Laktation
Keine Symptome
 

4. Sektionsbefunde

Es treten unspezifische Veränderungen auf wie zum Beispiel Hyperämie der Lungen, starke Hypersekretion der Bronchien, Blutungen im Darm, Enteritis, Ödeme, manchmal eine Degranulation der Motoneuronen.
 

5. Weiterführende Diagnostik

5.1Nachweis von Organophosphaten oder Carbamaten im verdächtigen Präparat oder Futter sowie im Blut, Harn, Leber oder Niere (mittels chromatographischen Methoden)
  
5.2Einige Labors bestimmen die Cholinesteraseaktivität im Blut oder Hirngewebe. Dazu müssen die Proben sofort eingefroren und eingeschickt werden. Ferner sind Kontrollproben von gesunden Tieren notwendig.
 

6. Differentialdiagnosen

Andere Ursachen von Kolik, Bornasche Krankheit, Quecksilbervergiftung.
 

7. Therapie

7.1.Dekontamination
Aktivkohle und Glaubersalz oder Paraffinöl per Nasenschlundsonde, Dekontamination der Haut mit Wasser und mildem Detergens
  
7.2Atmung
Beatmung bei drohender Asphyxie
  
7.3Antidot
Verabreichung von Atropinsulfat bis zum Verschwinden der muskarinischen Symptome (Salivation, Dyspnoe, Atemgeräusche, Bradykardie, Miosis); Richtdosis: 0.2-1.0 mg/kg Atropinsulfat; 1/3 der Dosis soll langsam i.v., den Rest i.m. oder s.c. appliziert werden, Wiederholung alle 2 Stunden nach Bedarf.
  
7.4Kreislauf
Volumen und Elektrolythaushalt überwachen
  
7.5Metabolische Azidose
Natriumbicarbonat i.v.
  
7.6Kontraindizierte Arzneimittel
Succinylcholin, Physostigmin, Neostigmin oder Phenothiazinderivate dürfen nicht angewendet werden. Bei Carbamatvergiftungen sollten keine Reaktivatoren (Oxime) verabreicht werden.
 

8. Fallbeispiele

8.1Einer Gruppe von Fohlen (Alter: 5-8 Wochen) wurde Dichlorvos oral verabreicht (Dosis: zwischen 50 und 400 mg/kg Körpergewicht). Die Fohlen mit der niedrigsten Dosierung (50 mg/kg) zeigten während einer Stunde Salivation und Ataxie. Die anderen Pferde bekamen schwerere Symptome wie Kolik, Durchfall oder Dyspnoe, konnten jedoch erfolgreich mit Atropin behandelt werden (Albert & Stearns, 1973).
  
8.2Ein Esel, der eine unbekannte Menge methiocarbhaltige Schneckenkörner gefressen hat, zeigte folgende Symptome: blaue Maulschleimhäute (Farbe des Schneckenkorns), Zittern, massiver Durchfall, Anorexie, erhöhte Pulsfrequenz, beschleunigte, vertiefte Atmung, Rasselgeräusche durch vermehrte Bronchialsekretion. Der Esel wurde mit Prednisolon, Elektrolytinfusionen und 20 mg Atropin behandelt. Der Allgemeinzustand verschlechterte sich über 2-3 Tage, ehe eine Besserung eintrat und sich der Patient schliesslich vollständig erholte (Tox Info Suisse).
  
8.3Ein vierjähriger, 500 kg schwerer Freiberger Wallach, der vermutlich methiocarbhaltige Schneckenkörner gefressen hatte, bekam Schweissaubrüche, massiven Durchfall und Koliksymptome. Der Patient wurde mit Novalminsulfon i.v. und Leinsammenschleim p.o. behandelt. Die Kolik besserte sich sofort, der Durchfall erst nach 24 Stunden. Das Pferd war noch 3 Tage sehr matt, erholte sich aber vollständig (Tox Info Suisse).
 

9. Literatur

Albert JR & Stearns SM (1973) Safety and toxicity of a gel formulation of dichlorvos in the foal. Am J Vet Res 34, 1359-1361
 
Dietz O & Wiesner E (1982) Handbuch der Pferdekrankheiten für Wissenschaft und Praxis, Verlag S. Karger, Berlin, pp 1293-1294
 
Edwards HG (1986) Methiocarb poisoning in a horse. Vet Rec 119, 556
 
Ellenhorn MJ (1997) Ellenhorn's Medical Toxicology, Williams & Wilkins, Baltimore, Maryland, pp 1617-1625
 
Gangolli S (1999) The dictionary of substances and their effects, Second Edition. Royal Society of Chemistry, Cambridge
 
Humphreys DJ (1988) Veterinary Toxicology, Baillière Tindall, London, pp 140-142 and 156-173
 
Krieger RJ, South P, Trigo AM & Flores I (1998) Toxicity of methomyl following intravenous administration in the horse, Vet Hum Toxicol 40, 267-269
 
Kühnert M (1991) Vergiftungen durch Pflanzenschutzmittel, Schädlingsbekämpfungsmittel und Mittel zur biologischen Prozessteuerung. In: Veterinärmedizinische Toxikologie (M Kühnert, ed) Gustav Fischer Verlag, Jena, pp 98-189
 
Lorgue G, Lechenet J & Rivière A (1987) Précis de Toxicologie Clinique Vétérinaire. Édition du Point Vétérinaire, Maisons-Alfort
 
Lotti M, Becker CE & Aminoff MJ (1984) Organophosphate polyneuropathy: pathogenesis and prevention. Neurol 34, 658-662
 
Olson KR (1999) Poisoning and drug overdose. Appleton and Lange, Stamford, Connecticut, pp. 244-248
 
Perkow W (1988) Wirksubstanzen der Pflanzenschutz- und Schädlingsbekämpfungsmittel, Paul Parey, Berlin
 
Snow DH (1974) Studies on the action of an anthelmintic preparation of dichlorvos in horses. Vet Rec 95, 231-233
 
Windholz M (1983) The Merck Index, Merck & Co, Rahway, New Jersey
 
Wintzer H-J (1997) Krankheiten des Pferdes, Parey Buchverlag, Berlin, pp 584-586
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