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Antikonvulsiva

I. Allgemeine Toxikologie

1. Chemisch-physikalische Eigenschaften

Antikonvulsiva (Antiepileptika) sind Arzneimittel, die sowohl prophylaktisch als auch zur Behandlung epileptischer Anfälle eingesetzt werden. Sie wirken über verschiedene Mechanismen. Sie hemmen die Erregbarkeit von Neuronen oder die Erregungsausbreitung im ZNS, indem sie die sogenannte Krampfschwelle heraufsetzen, wodurch Anfälle beendet und ihr Auftreten verhindert werden kann. Zu den häufigsten Mechanismen gehören:
-GABA-Potenzierung: z.B. Phenobarbital, Imepitoin, Kaliumbromid.
-Natriumkanalblocker: z.B. Phenytoin, Lamotrigin.
-Calciumkanalblocker: z.B. Zonisamid.
-Andere Mechanismen: z.B. Levetiracetam.
 

2. Quellen

Die Antikonvulsiva sind Humanarzneimittel.
 

3. Kinetik und toxisches Prinzip

Alle Antikonvulsiva werden im Allgemeinen schnell und gut aus dem Magen-Darm-Trakt resorbiert, wobei es interindividuelle Schwankungen gibt. Das Verteilungsvolumen ist generell gering. Viele Antikonvulsiva unterliegen dem hepatischen Metabolismus und der renalen Ausscheidung. Bei Retardformulierungen ist die Halbwertszeit des Medikaments erheblich verlängert.
Aufgrund ihrer minimalen Anwendung sind die toxischen Wirkungen schwer vorherzusagen und nicht gut beschrieben. Eine Intoxikation mit Antikonvulsiva kann mit allgemeinen klinischen Symptome einhergehen, einige weisen auch spezifische Toxizitätsprofile auf:
 
MedikamentMedikamentenklasse/
zusätzliche Mechanismen
Halbwertszeit
(in Stunden)
Metabolismus/
Elimination
Medikamenten-
spezifische Toxizität
CarbamazepinNa- und Ca-Kanal-Blocker,
anticholinerge Wirkungen
0.5-1.5 (Hund)hepatisch/
renal
Kardiotoxizität,
anticholinerge Symptome
FelbamatNa- und Ca-Kanal-Blocker,
GABA-Potenzierung,
NMDA-Antagonismus
4-6 (Hund)hepatisch/
renal
Hepatotoxizität,
Keratokonjunktivitis sicca (KCS),
Blutdyskrasie
ImepitoinGABA-Potenzierung,
partieller Benzodiazepin-Agonist
1.5-2 (Hund)hepatisch/
biliär
nicht bekannt
Kaliumbromid (KBr)Halogenid-Salz/
GABA-Potenzierung
15-45 Tage (Hund)keiner/
renal
Bromismus,
Pankreatitis,
Pannikulitis
Katze: Erkrankung der Atemwege
LacosamidNa-Kanal-Blocker13 (Mensch)hepatisch/
renal
Kardiotoxizität
LamotriginPhenyltriazin/
Na-, Ca- und K-Kanal-Blocker,
SSRI
24-30 (Mensch)hepatisch/
renal
Kardiotoxizität,
Rhabdomyolyse,
Serotonin-Syndrom
OxcarbazepinNa- und Ca-Kanal-Blocker4 (Hund)hepatisch/
renal
Kardiotoxizität,
Hyponatriämie
PhenobarbitalBarbiturat/
GABA-Potenzierung
50-125 (Hund),
34-43 (Katze)
hepatisch/
renal
Hepatotoxizität,
Knochenmarkssuppression,
Koagulopathie,
Pankreatitis
PhenytoinKlasse Ib Antiarrhythmikum/
Na-Kanal-Blocker
2-8 (Hund),
48-108 (Katze)
hepatisch/
renal
Insulin- und Vasopressin (ADH)-Hemmung,
Bradyarrhythmie
Hund: Hepatotoxizität
Katze: Hautatrophie-Syndrom,
Thrombozytopenie
TopiramatNa- und Ca-Kanal-Blocker,
GABA-Potenzierung
2-4  (Hund)kein/
renal
Glaucom,
Säure-Basen-Störungen
ValproinsäureSuccinat-Semialdehyd-Dehydrogenase-Hemmer,
GABA-Potenzierung
1.5-2.8 (Hund),
Katze: länger
hepatisch/
renal
Hepatotoxizität,
Hyperammonämie,
Pankreatitis,
L-Carnitin-Mangel,
verzögertes Hirnödem,
Koagulopathie,
Säure-Basen-Störungen
ZonisamidNa- und Ca-Kanal-Blocker,
GABA-Potenzierung
15 (Hund),
33 (Katze)
renalHepatotoxizität,
Blutdyskrasie,
Säure-Basen-Störungen
 

4. Toxizität bei Labortieren

Die akute orale LD50 ist wie folgt (in mg/kg Körpergewicht):
 MausRatte
Carbamazepin 300-2000
Felbamat> 5000> 5000
Imepitoin >2150
Kaliumbromid 3070
Lacosamid 253
Lamotrigin 205
Oxcarbazepin5000> 6000
Phenobarbital 162
Phenytoin150300-2000
Topiramat 2436
Valproinsäure977670
Zonisamid 1992
 

II. Spezielle Toxikologie - Kleintier

1. Toxizität

-Die Informationen über die toxischen Dosen der Antikonvulsiva bei Hunden und Katzen sind begrenzt. Die toxischen und letalen Dosis variieren je nach Medikament und Spezies und sind in vielen Fällen für Hunde und Katzen nicht verfügbar.
-Imepitoin: Hund NOEL oral: 90 mg/kg Körpergewicht 2-mal täglich; Hund TD oral: 150 mg/kg Körpergewicht.
-Oxcarbazepin: Hund TD oral: 600 mg/kg Körpergewicht.
-Zonisamid: Hund LD50 oral: 1 g/kg Körpergewicht.
-Kaliumbromid: Hund: Serum-Bromidkonzentrationen über 2.5 mg/ml.
 

2. Latenz

Die klinischen Sympome können je nach Medikament bereits nach 30 Minuten auftreten.
 

3. Symptome

3.1Allgemeinzustand, Verhalten
Anorexie, Ataxie, Apathie, Hypothermie
  
3.2Nervensystem
Übererregbarkeit, Krampfanfälle, Paraparese, Sedierung, Koma
  
3.3Oberer Gastrointestinaltrakt
Hypersalivation, Vomitus, verminderter Schluckreflex, Pankreatitis
  
3.4Unterer Gastrointestinaltrakt
Diarrhoe
  
3.5Respirationstrakt
Hypoventilation, Atemdepression, Atemstillstand
  
3.6Herz, Kreislauf
Hypotonie, Kreislaufschock, Bradykardie, AV-Block, supraventrikuläre und ventrikuläre Tachyarrhythmien
  
3.7Bewegungsapparat
Keine Symptome
  
3.8Augen, Augenlider
Anisochorie, Mydriase, Nystagmus
  
3.9Harntrakt
Keine Symptome
  
3.10Haut, Schleimhäute
Keine Symptome
  
3.11Blut, Blutbildung
Blutdyskrasien, Koagulopathie, Säure-Basen-Störungen, Erhöhung der Leberenzyme
  
3.12Fruchtbarkeit, Jungtiere, Laktation
Keine Symptome
 
Medikamenten-spezifische Symptome
Aufgrund der begrenzten Erfahrung mit bestimmten Arzneimitteln bei Kleintieren werden einige unerwünschten Wirkungen des Menschen aufgeführt und gelten möglicherweise nicht für Hunde und Katzen.
-Phenobarbital: Leberenzymerhöhungen/Hepatotoxizität, Knochenmarksuppression, Koagulopathie, Pankreatitis, Pseudolymphom.
-Kaliumbromid: Hund: Bromismus (umfasst die üblichen neurologischen Anzeichen und kann zusätzlich Myoklonus, Megaösophagus, Parese der oberen und unteren Motoneuronen, Muskelschmerzen umfassen), Pankreatitis, Pannikulitis.
Katze: Husten, Dyspnoe (eosinophile Entzündung der Atemwege).
-Valproinsäure: Leberenzymerhöhungen/Hepatotoxizität, Pankreatitis, Hyperammonämie, verzögertes Hirnödem, L-Carnitin-Mangel und Kardiomyopathie, Koagulopathie (Thrombozytopenie/Thrombozytopathie), Hautausschlag, Alopezie.
-Topiramat: akute Myopie und Glaukom.
Katze: renale tubuläre Azidose und Neutropenie.
-Phenytoin: Insulin- und Vasopressin (ADH)-Hemmung, Bradyarrhythmie.
Hund: Hepatotoxizität, Blutdyskrasie (Myelofibrose).
Katze: dermales Atrophiesyndrom, Thrombozytopenie.
-Lamotrigin: ventrikuläre und tachyarrhythmische Störungen, Rhabdomyolyse, Serotonin-Syndrom.
-Felbamat: Hepatotoxizität, KCS (Keratoconjunctivitis sicca), Tremor/Gliedersteifigkeit, Blutdyskrasien.
-Lacosamid: Herzrhythmusstörungen.
-Carbamazin: anticholinerge Wirkung (Ileus), Arrhythmien.
-Oxcarbazepin Tachyarrhythmien, Hyponatriämie.
-Zonisamid: Erhöhungen der Leberenzyme, Blutdyskrasien (Neutropenie), renale tubuläre Azidose.
-Levetiracetam: breite Sicherheitsspanne, minimale bis keine bekannte toxische Wirkung, ausser leichte neurologische (Sedierung, leichte Ataxie) und leichte gastrointestinale Symptome (Nausea, Hypersalivation, Vomitus, Inappetenz); extrem hohe Dosen können zu Atemdepression führen.
 

4. Sektionsbefunde

Keine spezifischen Befunde
 

5. Weiterführende Untersuchungen

-Venöse Blutgasanalyse: bei Verdacht auf Hyperkapnie.
-Phenobarbital: Differentialblutbild: evtl. erniedrigter Hämatokrit, Neutropenie, Thrombozytopenie; Blutchemie: erhöhte Leberenzyme, Leberversagen; Blutgerinnung: verlängerte Gerinnungszeit.
-Valproinsäure: Differentialblutbild: Thrombozytopenie/Thrombozytopathie, Leukopenie, erniedrigter Hämatokrit; Blutchemie/Blutgasanalyse: erhöhte Leberenzyme, metabolische Azidose mit hoher Anionenlücke, Hypernatriämie, Hypocalcämie.
-Topiramat: Blutgasanalyse: hyperchlorämische metabolische Azidose (metabolische Azidose mit normaler Anionenlücke).
-Phenytoin: Blutchemie: Thrombozytopenie (Katzen), erhöhte Leberenzymwerte, Hyperglykämie, Hypernatriämie.
-Lamotrigin: Blutchemie: erhöhte Kreatinkinase.
-Felbamat: Differentialblutbild: Leukopenie, Thrombozytopenie; Blutchemie: erhöhte Leberenzyme.
-Oxcarbazepin: Blutchemie: Hyponatriämie.
-Zonisamid: Differentialblutbild: Neutropenie; Blutchemie: erhöhte Leberenzyme; Blutgasanalyse: hyperchlorämische metabolische Azidose (metabolische Azidose mit normaler Anionenlücke).
-Arzneimittel-Serumkonzentration: korreliert nicht zwingend mit den klinischen Symptomen.
-Ultraschalluntersuchung des Abdomens: evtl. Hinweise auf eine Pankreatitis.
-EKG: bei Anzeichen von Herzrhythmusstörungen.
 

6. Differentialdiagnose

-Jedes Toxin, das neurologische Symptome (v.a. ZNS-Depression oder Agitation) verursacht.
-ZNS-Erkrankungen: infektiöse oder entzündliche Enzephalopathien, traumatische Hirnverletzungen.
-Hepatische Enzephalopathie.
 

7. Therapie

7.1Notfallmassnahmen
-Kreislauf stabilisieren
-Atmung stabilisieren
-Krämpfe kontrollieren
 
7.2Dekontamination und Elimination
-Provozierte Emesis: aufgrund der schnellen Resorption der meisten Medikamente wahrscheinlich nutzlos; bei asymptomatischen Patienten und kürzlicher Einnahme möglich.
-Magenspülung: eventuell bei Einnahme einer grossen Anzahl von Tabletten oder nicht möglicher provozierter Emesis wegen klinischer Symptomen.
-Sofern guter Schluckreflex: Verabreichung von Aktivkohle mit einem Laxans, z.B. Carbodote, Trinklösung (24 g Carbo activatus/100 ml) oder Carbovit® (15 g Carbo activatus/100 ml): kann in Fällen von Phenobarbital, Valproinsäure, Topiramat, Phenytoin, Iamotrigin, Carbamazin, Oxcarbazin und Zonisamid von Vorteil sein. Bei Arzneimitteln mit einer enterohepatische Rezirkulation können mehrere Dosen indiziert sein.
 
7.3Weitere symptomatische Massnahmen
-Intravenöse Flüssigkeitsgabe und Vasopressoren nach Bedarf zur Behandlung der Hypotonie und zur Förderung der Nierendurchblutung.
-Körpertemperatur kontrollieren.
-Intubation bei Verlust des Schluckreflexes.
-Mechanische Beatmung bei schwerer Hyperkapnie.
-Liegenden Patienten drehen, Mund- und Augenpflege sowie Blasenkontrolle, um zusätzliche Komplikationen wie Aspirationspneumonie und wunde Stellen zu vermeiden.
Kaliumbromid:
-Intravenöse Flüssigkeit: 0.9 % NaCl, da die hohe Chloridkonzentration das Bromid auswäscht.
-Furosemid: 2 mg/kg i.v., kann die Ausscheidung von KBr über den Urin fördern.
Imepitoin
-Flumazenil: 0.01 mg/kg i.v., kann die Auswirkungen teilweise rückgängig machen; kann bei Bedarf wiederholt werden, falls nach der Verabreichung eine Verbesserung auftritt.
Valproinsäure
-Meropenem: 8-25 mg/kg s.c. oder i.v., alle 8-12 Stunden, hemmt die Aceylpeptidhydrolase, was die Rückresorption von Valproinsäure-Metaboliten aus dem Gastrointestinaltrakt verhindern kann.
-Naloxon: 0.04 mg/kg i.v., i.m., s.c., kann die Symptome teilweise aufgheben; kann bei Bedarf wiederholt werden, falls nach der Verabreichung eine Verbesserung auftritt.
-L-Carnitin-Supplementierung: kann metabolische Entgleisungen verbessern; 50-200 mg/kg Körpergewicht p.o., alle 8-12 Stunden bei Hunden, 250-500 mg/Katze/Tag p.o. bei Katzen.
Natriumbicarbonat
-Ist bei ventrikulären Arrhythmien, die durch Antikonvulsiva mit Natriumkanalblocker-Eigenschaften (Phenytoin, Lamotrigin, Topiramat, Lacosamid, Carbamazin, Oxcarbazin, Zonisamid) verursacht werden, indiziert.
-Natriumbicarbonat kann auch verwendet werden, um die Ausscheidung bestimmter Antikonvulsiva durch Alkalisierung des Urins zu verbessern (Phenobarbital, Topiramat, Lamotrigin).
-Dosis: 8.4 %iges Natriumbicarbonat in sterilem Wasser verdünnen und 1-2 mEq/kg Körpergewicht i.v. über 30 Minuten verabreichen.
Krampfanfälle
-Diazepam 0.5-1.0 mg/kg Körpergewicht i.v., bei Bedarf wiederholen.
-Midazolam 0.25-0.5 mg/kg Körpergewicht i.v., bei Bedarf wiederholen.
-Zu erwägen ist auch Levetiracetam 20-30 mg/kg Körpergewicht i.v., alle 8 Stunden.
Alternative Medikamente
-Eine intravenöse Lipidemulsion (ILE) kann bei fettlöslichen Antikonvulsiva wie Phenobarbital, Phenytoin, Lamotrigin und Carbamazinin Betracht gezogen werden. Lipidinfusion als konstante Infusion von 0.25 ml/kg Körpergewicht/min für 30-60 Minuten. Die Therapie kann bei ungenügendem Effekt nach 4-6 Stunden, wenn die Lipämie abgeklungen ist, wiederholt werden.
 
Vorsichtsmaßnahmen/Interaktionen
-Bei Antikonvulsiva mit SSRI-Eigenschaften sollten Medikamente, die additive serotonerge Wirkungen verursachen können (Tramadol, Trazodon), vermieden werden.
-Antikonvulsiva, die Cytochrom-P450-Isoenzyme beeinflussen (Phenobarbital, Phenytoin, Carbamazin, Felbamat, Topiramat) können den hepatischen Metabolismus anderer Arzneimittel beeinflussen. Andererseits können Arzneimittel, die Cytochrom-P450-Isoenzyme hemmen, den Stoffwechsel bestimmter Antikonvulsiva verlangsamen.
-Die Verabreichung von Intralipid-Emulsionen kann neben dem Ziel-Antikonvulsivum weitere lipophile Arzneimittel sequestrieren.
 
Extrakorporale Therapie
-Zu den Antikonvulsiva, die für eine extrakorporale Therapie (z.B. Dialyse) in Frage kommen, gehören Phenobarbital, Valproinsäure, Topiramarte, Phenytoin, Lamotrigin, Lacosamid, Carbamazin und Zonisamid.
 
Patientenüberwachung
-Sorgfältige Überwachung von Herzfrequenz, Atemfrequenz, Blutdruck, Temperatur und neurologischem Status.
-Kontinuierliches EKG nach Einnahme eines kardiotoxischen Antikonvulsivums oder wenn Arrhythmien auftreten.
-Überwachung der Pulsoximetrie und/oder des Kohlendioxidgehalts bei Anzeichen von Hypoxämie und Hypoventilation.
-Röntgenaufnahmen des Brustkorbs, um eine Aspirationspneumonie auszuschliessen.
 
Komplikationen
-Häufig ist eine Aspirationspneumonie als Folge der Sedierung, des Verlusts des Schluckreflexes und der Liegeposition.
-Anhaltende neurologische Defizite oder Anomalien sind möglich.
-Kardiotoxizität und nachfolgende Arrhythmien können zum plötzlichen Tod führen. Bei anhaltenden Herzrhythmusstörungen kann eine längerfristige Behandlung mit Antiarrhythmika angezeigt sein.
 

8. Erwarteter Verlauf und Prognose

-Der zu erwartende Verlauf der klinischen Symptome ist je nach Medikament und eingenommener Dosis unterschiedlich und kann sich bei Einnahme höherer Dosen und Formulierungen mit verlängerter Wirkstofffreisetzung verlängern.
-Obwohl der Verlauf sehr variabel ist und von der Ausprägung der Symptome abhängt, ist die Gesamtprognose für eine Intoxikation mit Antikonvulsiva, bei der eine längere unterstützende Behandlung notwendig ist, vorsichtig.
 

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SDS Lacosamide (2023) https://sds.edqm.eu/pdf/SDS/EDQM_201700391_1.0_SDS_EN.pdf (erfasst am 17.12.2024)
 
SDS Lamotrigin (2021) https://www.fishersci.com/store/msds?partNumber=AC460850050&countryCode=US&language=en (erfasst am 17.12.2024)
 
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