Anwendungssicherheit
Aufgrund der Vergiftungsgefahr sollten eine Reihe von Vorsichtsmassnahmen bei der Anwendung von Lokalanästhetika befolgt werden:| 1. | die für die einzelnen Lokalanästhesiearten empfohlenen Konzentrationen des Lokalanästhetikums sollten nicht überschritten werden; |
| 2. | die zulässige Grenzdosis des jeweiligen Lokalanästhetikums soll nicht überschritten werden; |
| 3. | vor Injektionen sollte aspiriert werden, um eine intravasale Injektion auszuschliessen; |
| 4. | während der Injektion sollten die Tiere genau beobachtet werden; bei Auftreten von Tremor (tritt oft als erstes Vergiftungssymptom auf) ist die Injektion sofort zu unterbrechen (Löscher 2003c). |
Der toxische Grenzwert mit und ohne Vasokonstriktor beträgt ca. 2 mg/kg (Werner 2002a).
Kleintiere
Die Dosis sollte 2,2 mg/kg nicht überschreiten; Nebenwirkungen treten ab 4 mg/kg auf (Paddleford 1999d; Boothe 2001m).Katze
Die kleinstmögliche Dosis und höchstens 2 mg/kg verwenden (Hardie 1998a; Lemke 2000a). Beispielsweise sollte einer 3 kg schweren Katze nicht mehr als 6 mg Bupivacain (1,1 ml einer 0,5%igen Lösung) verbreicht werden (Lemke 2000a).Hund
Die toxische Dosis bei intravenöser Applikation beträgt 4 mg/kg, daher sollte vor allem bei der Anwendung in Körperhöhlen die Dosierung von 2 mg/kg nicht überschritten werden (Hardie 1998a; Lemke 2000a).Dosierung für die Infiltrations-, Leitungs- und Epiduralanästhesie: 3 mg/kg Bupivacain 0,25% mit Adrenalin, ohne Adrenalinzusatz 2 mg/kg Bupivacain 0,25% (Erhardt 2004j).
Rind
6 mg/kg Bupivacain sollten nicht überschritten werden (Thurmon 1997a).Sperrkörper
Der Zusatz der Vasokonstriktoren Adrenalin und Noradrenalin muss sehr genau dosiert werden, da schon geringe Konzentrationen toxisch sind. Eine lokale Überdosierung führt zu Ischämie und Gewebsnekrosen; insbesondere an den distalen Gliedmassen, Zehen, Ohren und Penis sind Vasokonstriktoren kontraindiziert (Burgis 2002a).Hohe Proteinbindung
Aminoamide sind stark proteingebunden und können, wenn sie durch andere Wirkstoffe (z.B. NSAIA) vom Protein verdrängt werden, bei normaler Dosierung toxisch wirken. Auch hypoproteinämische Tiere reagieren empfindlicher auf Lokalanästhetika und die Dosis sollte angepasst werden (Lemke 2000a).Akute Toxizität
Aufgrund der pharmakologischen Wirkungen der Lokalanästhetika kann es relativ leicht zu Vergiftungen kommen. Häufige Ursache für Intoxikationen sind versehentlich intravasale Injektionen infolge mangelhafter Injektionstechnik, lokale Injektionen von zu hoch konzentrierten Lösungen, die nur für die Oberflächenanästhesie vorgesehen sind, oder abnorme Resorptionsverhältnisse am Applikationsort (z.B. hyperämische Schleimhaut mit erhöhter Gefässpermeabilität) (Thurmon 1999b; Lamont 2002a; Löscher 2003c). Hepatische Insuffizienzen können das Toxizitätspotential von Lokalanästhetika erhöhen (Allen 2005a).Aufgrund ihrer inhibitorischen Wirkung an spannungsabhängigen Natriumkanälen können Lokalanästhetika bei entsprechend hohen Konzentrationen die Weiterleitung der neuronalen Impulse überall im Körper hemmen; dies kann besonders im ZNS und am Herzen tödliche Konsequenzen haben (Hall 2001c; Biel 2005a).
Enthält das Lokalanästhetikum einen Sperrkörperzusatz, so kommt es bei versehentlicher intravasaler Injektion zusätzlich zu Kreislaufeffekten, die durch den Sperrkörper verursacht werden (Löscher 2003c).
LD50 Bupivacain
| Kleintiere: | zwischen 5 - 11 mg/kg (Thurmon 1999b) |
| Maus: | i.v. 6,4 mg/kg (Adams 1972a; Covino 1978a) |
| i.v. 7,8 mg/kg (O'Neil 2001a) | |
| i.v. 5,2 ± 0,2 mg/kg (Mather 2005a) | |
| i.v. 7,3 ± 1,0 mg/kg 0,1 ml/sec (Aberg 1972c) | |
| i.v. 10,4 ± 0,5 mg/kg 0,01 ml/sec (Aberg 1972c) | |
| i.v. 7,9 ± 0,4 mg/kg (Akerman 1988a) | |
| i.v. 8 mg/kg (Albert 1965a) | |
| s.c. 53 ± 5 mg/kg (Aberg 1972c) | |
| s.c. 75 mg/kg (Albert 1965a) | |
| s.c. 45 mg/kg (Adams 1972a; Covino 1978a) | |
| s.c. 82 mg/kg (O'Neil 2001a) | |
| s.c. 83 ± 4,0 mg/kg (de Jong 1981b) | |
| s.c. 83,0 mg/kg (de Jong 1980b) | |
| s.c. 64,5 ± 5,0 mg/kg (Akerman 1988a) | |
| i.p. 58,7 mg/kg (de Jong 1980a) | |
| i.p. 58,7 ± 2,0 mg/kg (de Jong 1980c; de Jong 1981c) | |
| Ratte: | i.v. 5,6 ± 0,2 mg/kg 0,1 ml/sec (Aberg 1972c) |
| s.c. 48 ± 3 mg/kg (Aberg 1972c) | |
LD50 Bupivacainhydrochlorid
| Maus: | i.v. 7,8 ± 0,4 mg/kg (Henn 1966a) |
| i.v. 2,1 ± 0,6 mg/kg mit Adrenalinzusatz (1:100'000) (Henn 1966a) | |
| i.v. 4,1 mg/kg (Taylor 1989a) | |
| i.v. 4,2 mg/kg mit Adrenalin (Taylor 1989a) | |
| i.v. 4,5 mg/kg mit Levonordefrin (Taylor 1989a) | |
| i.m. 22,753 mg/kg (NLM 2005a) | |
| s.c. 82 ± 6 mg/kg (Henn 1966a) | |
| s.c. 95 ± 8 mg/kg mit Adrenalinzusatz (1:100'000) (Henn 1966a) | |
| s.c. 59 mg/kg (Bergstrom 2001a) | |
| Ratte: | s.c. 43 mg/kg (Luduena 1972a) |
| i.v. 6 mg/kg (Luduena 1972a) | |
| parenteral 30 ± 5 mg/kg; (adulte Tiere) (Kohane 1998a) | |
| parenteral 92 ± 6 mg/kg; (5 Tage alte Tiere) (Kohane 1998a) | |
| Meerschweinchen: | i.p. 50 ± 8 mg/kg (Henn 1966a) |
| i.p. 50 mg/kg (NLM 2005a) | |
| Kaninchen: | s.c. 50 ± 10 mg/kg mit Adrenalinzusatz (1:100'000) (Henn 1966a) |
| i.v. 3,4 mg/kg (Luduena 1972a) | |
| i.v. (kontinuierliche Infusion) 0,38 mg/kg/min (Henn 1966a) | |
Letale Dosis
| Kaninchen: | i.v. 6,9 ± 0,7 mg/kg Bupivacain (Aberg 1972c) |
| Hund: | Die letale Dosis bei anästhesierten beatmeten Hunden beträgt 11 mg/kg (Liu 1982a), die kumulative Dosis 20,4 mg/kg (Liu 1982a; Liu 1983a). |
Symptome
Unruhe und Muskelzittern sind normalerweise die ersten Anzeichen einer Überdosierung, welche, abhängig von der Dosierung, zu generalisierten Krämpfen, Bewusstlosigkeit und Atemstillstand fortschreiten können. Bei höheren Dosierungen können kardiovaskuläre Symptome entweder durch eine direkte kardiale und vaskuläre Wirkung oder durch eine indirekte Leitungsblockade von autonomen Nervenfasern verursacht werden (Lamont 2002a).ZNS
ZNS-Symptome treten meist vor kardiovaskulären Symptomen auf (Heavner 1996b; Thurmon 1999b). Bupivacain (sowie Etidocain und Lidocain) verursacht bei Affen ZNS-Symptome, bevor die Atmung oder der Kreislauf beeinflusst werden (Munson 1975a).Lokalanästhetika penetrieren, nach einer versehentlichen intravenösen Injektion, rasch die Blut-Hirn-Schranke und wirken im Gehirn zunächst stimulierend durch Hemmung inhibitorischer Neurone. Je nach Konzentration kommt es zu Unruhe, Erbrechen, Tremor (Löscher 1999b) und nach vorausgehenden Muskelzuckungen treten dann Krämpfe vorwiegend klonischen Typs auf. Auf die zentrale Stimulation folgt bei steigenden Konzentrationen durch den Ausfall exzitatorischer Neurone eine Depression mit Koma und zentraler Atemlähmung (Heavner 1996b; Ricketts 1998a; Khursheed 2001a; Hall 2001c; Biel 2005a). Bei versehentlicher rascher intravasaler Injektion hoher Dosen kann sofort eine generelle zentrale Lähmung (narkoseähnlicher Zustand) ohne vorausgehendes Erregungsstadium eintreten (Heavner 1996b; Khursheed 2001a; Biel 2005a).
Epileptiker weisen keine höhere Empfindlichkeit gegenüber diesen Wirkstoffen auf. Lokalanästhetika besitzen eine antikonvulsive Wirkung und wurden in tiefer Dosierung verwendet, um Grand Mal Krämpfe zu stoppen (Heavner 1996b). Es scheint wahrscheinlich, dass diese antiepileptische Wirksamkeit aufgrund einer Depression spezifischer hypererregbaren kortikalen Neuronen zustande kommt (Hall 2001c).
Azidose / Alkalose
Grand Mal Krämpfe erhöhen den Sauerstoffverbrauch im Gehirn und interferieren mit der normalen Lungenfunktion. Eine entstehende Hyperkapnie kann die Wirkung von Lokalanästhetika auf das Gehirn potenzieren (Englesson 1974a; Englesson 1975a; Hall 2001c), wie auch Studien über die ZNS-Toxizität von Bupivacain bei Katzen zeigten. Der Säure-Basen-Status ist ein wichtiger Faktor für die Stärke der toxischen Reaktion (Englesson 1974a; Englesson 1974b). So erhöht eine metabolische und respiratorische Azidose die Toxizität (Englesson 1974b; Rosen 1985a; Scott 1986b), während eine Alkalose diese reduziert. Eine Azidose steigert den ionisierten Anteil des Wirkstoffes, welcher in der Zelle für die Wirkung am Natriumkanal verantwortlich ist. Dennoch könnten die beobachteten Wirkungen auch aus der veränderten Empfindlichkeit des azidotischen Gehirnes resultieren (Englesson 1974b; Scott 1986b).Dieses Phänomen ist von klinischer Wichtigkeit, da apnoeische Patienten, welche Konvulsionen zeigen, sehr schnell azidotisch und hypoxisch werden (Moore 1980a).
Mittlere Konvulsive Dosis CD50
| Maus | i.v. 3,4 mg/kg Bupivacainhydrochlorid (Taylor 1989a) |
| i.v. 2,5 mg/kg Bupivacainhydrochlorid mit Adrenalin (Taylor 1989a) | |
| i.v. 3,3 mg/kg Bupivacainhydrochlorid mit Levonordephrin (Taylor 1989a) | |
| s.c. 77,4 mg/kg Bupivacain (de Jong 1980b) | |
| s.c. 77,4 ± 4,3 mg/kg Bupivacain (de Jong 1981b) | |
| i.p. 57,7 ± 2,7 mg/kg Bupivacain (de Jong 1980c; de Jong 1980a; de Jong 1981c) |
Konvulsive Dosis
| Kleintiere: | 3,5 - 4,5 mg/kg (Thurmon 1999b) |
| Kaninchen: | i.v. 3,3 ± 0,3 mg/kg Bupivacain (Aberg 1972c) |
| i.v. Infusion 0,18 ± 0,02 mg/kg/min Bupivacainhydrochlorid (Henn 1966a) | |
| i.v. Infusion 0,19 ± 0,01 mg/kg/min Bupivacainhydrochlorid (Henn 1966a) | |
| Hund: | Eine Bolus von 5,0 ± 2,2 mg/kg Bupivacain i.v. löst bei wachen Hunden Krämpfe aus. Der Beginn der Konvulsionen tritt nach 7,0 ± 2,5 Sekunden auf und die Dauer beträgt 3,5 ± 0,8 Sekunden (Liu 1983a). Die krampfauslösende Plasmakonzentration beträgt beim Hund etwa 4 μg/kg (Jorfeldt 1968a). |
| Gemäss einer anderen Studie beträgt die mittlere krampfauslösende Dosis i.v. 4,31 ± 0,36 mg/kg Bupivacain (Feldman 1989b; Feldman 1991a). Die Dauer der Krampfaktivität betrug im Schnitt 307 ± 39 Sekunden und die Krämpfe begannen nach 130 ± 10 Sekunden. Die Herzfrequenz stieg um 29% auf ca. 151 Schläge/min. Die arterielle Plasmawirkstoffkonzentration betrug 18 ± 2,7 μg/ml zu Beginn der Krämpfe und beim Abklingen der Konvulsionen 3,22 ± 0,31 μg/ml. 83% der mit der Bolusinjektion behandelten Hunde hatten Arrhythmien. Nach einer Bolusinjektion mit der zweifachen krampfauslösenden Dosis (8,6 ± 0,67 mg/kg) starben 83% der Hunde. Die Plasmakonzentration betrug zu diesem Zeitpunkt 67,4 ± 12,2 μg/ml (Feldman 1989b). | |
| Bei anästhesierten normokalämischen Hunden betrug die krampfauslösende i.v. Bupivacaindosis 5,1 ± 0,38 mg/kg, die kardiotoxische Dosis 21,1 ± 3,38 mg/kg. Bei hyperkalämischen Hunden hingegen betrug die krampfauslösende Dosis 6,5 ± 0,7 mg/kg, während die kardiotoxische Dosis bei 10,6 ± 2,0 mg/kg lag (Avery 1984a). | |
| Katze: | Bei anästhesierten Katzen beträgt die krampfauslösende i.v. Bupivacaindosis 3,8 mg/kg. Bei einem mittleren arteriellen Blutdruck von 10 mmHg wurde die Infusion gestoppt und eine mittlere kardiotoxische Dosis von 18,4 mg/kg gemessen (Chadwick 1985a). Bei anästhesierten Katzen wurde 1 mg/kg/min Bupivacain infundiert. Bei einer Gesamtdosis von ca. 5,3 mg/kg (nach 5,3 min) begannen Konvulsionen aufzutreten (de Jong 1982a). |
| Schaf: | Die die krampfauslösende i.v. Bupivacaindosis beträgt 1,41 ± 0,14 mg/kg (Kotelko 1984a). |
Kardiovaskuläres System
Lokalanästhetika können schwere kardiovaskuläre Symptome durch direkte kardiale und periphere vaskuläre Wirkungen, sowie durch indirekte Leitungsblockaden autonomer Nervenfasern, verursachen (Heavner 1996b). Verschiedene in-vitro Studien am isolierten Säugetierherzen haben gezeigt, dass hoch lipidlösliche, stark proteingebundene und hoch potente Lokalanästhetika am stärksten kardiotoxisch sind (Heavner 2002a).Die kardiovaskulären Intoxikationserscheinungen bei Lokalanästhetika - hervorgerufen durch eine Blockade des Natriumkanals in den Membranen des Erregungsleitungssystems und des Myokards - sind gekennzeichnet durch negative Chronotropie, Dromotropie, Bathmotropie und Inotropie (Heavner 1996b; Lamont 2002a; Biel 2005a). Dieser Effekt wird bei einigen Lokalanästhetika (z.B. Lidocain) therapeutisch (antiarrhythmische Wirkung) ausgenutzt (Löscher 1999b). Die Folge erniedrigter Erregbarkeit, Leitungsgeschwindigkeit und Kontraktionskraft kann ein Kreislaufversagen sein, das durch die vasodilatierende Wirkung der Lokalanästhetika noch verstärkt wird (Biel 2005a). Hohe Lokalanästhetikakonzentrationen dilatieren die Blutgefässe, tiefe Konzentrationen verursachen jedoch eine Vasokonstriktion (Heavner 1996b).)
Bupivacain ist von allen Lokalanästhetika am stärksten kardiotoxisch (Lamont 2002a). Eine Studie mit Hunden zeigte, dass Plasmakonzentrationen von weniger als 1,5 μg/ml die Leitungsgeschwindigkeit über die Purkinjefasern und Ventrikel verlangsamen. Bei Plasmakonzentrationen von über 1,5 μg/ml dämpft Bupivacain auch die Funktion des Sinus- und Atrioventrikulärknotens (Eledjam 1988a).
Bupivacain unterdrückt die Herzreizleitung durch eine Blockierung der Natriumkanäle (Clarkson 1985a) sowie auch der Kaliumkanäle, was die Repolarisation von ventrikulären Myozyten hemmt (Castle 1990a). Durch die entstehende Hyperkalämie wird die myokardiale Depression noch verstärkt (Timour 1990a).
Bupivacain verursacht bei einer Konzentration von 3 mM in isolierten Ventrikelmyozyten von Ratten eine Dämpfung der Amplitude und inaktiviert die Kaliumauswärtsströmung. Diese Resultate weisen darauf hin, dass die Hemmung des Kaliumauswärtsstromes bei der Bupivacain-induzierten Kardiotoxizität eine Rolle spielen könnte (Castle 1990a).
Im Vergleich zu Mepivacain besitzt Bupivacain eine depressivere Wirkung auf die Inotropie und Chronotropie des Herzens bei Ratten (Bilir 2006a).
Bei Hunden weist bei einer i.v. Infusion mit 0,5 mg/kg/min die Veränderung der venösen Sauerstoffsättigung auf ein sinkendes Herzminutenvolumen hin und ist somit zur Früherkennung einer Bupivacainintoxikation geeignet. Der mittlere arterielle Blutdruck dagegen kann nicht als Überwachungsparameter bezüglich einer beginnenden Intoxikation verwendet werden (Kim 2003a).
Lokalanästhetika können myokardiale Kontraktionen herabsetzen, wie eine in-vitro Studie an Papillarmuskeln von Meerschweinchen zeigte. Dies erfolgt wahrscheinlich durch eine Interaktion an den Kalziumkanälen des sarkoplasmatischen Retikulums (Lynch 1986b).
Bupivacain versus Lidocain
Die depressiven Wirkungen der Lokalanästhetika am Herzen sind in den letzten Jahren intensiv untersucht worden. Verschiedene Studien verglichen die Wirkung von Bupivacain und Lidocain. Beide Wirkstoffe verursachen ähnliche kardiovaskuläre Symptome (Heavner 1996b):Die schwere kardiale Leitungsdepression, verursacht durch Bupivacain, ist im Gegensatz zur Lidocain‑induzierten Depression nur schwer zu behandeln (Albright 1979a). Sowohl Bupivacain wie auch Lidocain blockieren während der Systole rasch die Natriumkanäle (Catterall 2001a). Da Bupivacain eine höhere Lipidlöslichkeit und eine stärkere Proteinbindung als Lidocain aufweist, hat Bupivacain die Fähigkeit, Zellen des Myokards zu penetrieren (Tanz 1984a). Zudem dissoziiert Bupivacain viel langsamer als Lidocain, so dass wesentlich mehr Natriumkanäle am Ende einer Diastole blockiert bleiben. Daher ist die Blockade durch Bupivacain einiges stärker als man es aufgrund der Wirksamkeit als Lokalanästhetikum erwarten würde (Catterall 2001a; Tanz 1984a). Bupivacain ist, im Vergleich zu Lidocain, in tieferer Dosierung und somit bei niedrigen Blutkonzentrationen toxischer (Khursheed 2001a; Catterall 2001a; Allen 2005a) .
In den ersten 3 Minuten nach einer i.v. Bolusinjektion war die antiarrhythmische Wirkung von 1,0 mg/kg Bupivacain bei Hunden signifikant höher als die von 2,0 mg/kg Lidocain. Nach 3 Minuten war die antiarrhythmische Wirkung beider Lokalanästhetika vergleichbar. 0,5 mg/kg Bupivacain i.v. hat ungefähr die gleiche antiarrhythmische Wirkung wie 2,0 mg/kg Lidocain i.v. (Boettner 1972a).
Bupivacain erhöht beim isolierten Rattenherzen das PR-Intervall 17-mal wirksamer als Lidocain. 6 mg/l Bupivacain verdoppeln das PR-Intervall; die entsprechende Konzentration Lidocain beträgt 100 mg/l. Der hemmende Effekt von Bupivacain auf die ventrikuläre Frequenz wird durch eine Hyperkalämie (9,0 mmol/l) stark erhöht. 2,5 mg/l Bupivacain respektive 28 mg/l Lidocain reduziert die ventrikuläre Frequenz um 50% (ohne Hyperkalämie: 7 mg/kg Bupivacain bzw. 100 mg/kg Lidocain). Eine Hyperkalämie potenziert ebenfalls die Wirkung von Bupivacain und Lidocain auf das PR-Intervall. 2 mg/l Bupivavain bzw. 20 mg/l Lidocain verlängerten das PR-Intervall um das 2-fache (Komai 1981a).
Reproduktion
Fötus
Die fötale Aufnahme von Bupivacain ist linear zur infundierten Dosis. Die Fähigkeit von Neugeborenen, Bupivacain auszuscheiden, ist gering (Kennedy 1986a).Lokalanästhetika können, besonders bei uteroplazentarer Insuffizienz, nach einer Parazervikalblockade mit versehentlicher intravaskulärer Injektion, und seltener nach Periduralanästhesien, indirekt zur Hypoxie und Azidose des Föten führen (Lanz 1979a).
Die fetale Bradykardie und Azidose nach einer Parazervikalblockade sind normalerweise von kurzer Dauer, und der Fötus ist in den meisten Fällen bei der Geburt gesund. Wenn aber der Fötus schon azidotisch und hypoxisch ist, kann diese Anästhesietechnik ein Risiko für den Fötus darstellen (Morishima 1975a). Da eine Asphyxie die fetale Empfindlichkeit auf Lokalanästhetika erhöht, sollte in diesem Fall eine Parazervikalblockade nicht angewendet werden (Morishima 1972a).
Beim Lamm zeigt Bupivacain bei einer fetalen Plasmakonzentration von 1,3 ± 0,3 μg/ml keine schädlichen Auswirkungen auf die fötale Gesundheit, der Blutgas- und Säure-Basen-Status bleiben unverändert. Hingegen verlangsamt Bupivacain die fetale Herzfrequenz signifikant (Fleming 1987a).
Plasmakonzentration
Da Amidderivate in der Leber abgebaut werden, sinken die maternalen Blutkonzentrationen nach einer Injektion nur langsam ab und können im foetalen Blut einen signifikant hohen Spiegel erreichen und beim Neonaten den allgemeinen Zustand verschlechtern. Dies geschieht selten nach einer epiduralen oder paravertebralen Verabreichung; kann aber nach einer lokalen Infiltration mit einer großen Dosis Lokalanästhetikum beobachtet werden (Hall 2001l).Der schnelle Übergang von Lokalanästhetika ins fötale Blut kann aufgrund deren chemischen Eigenschaften erklärt werden (Levinson 1974a; Reiz 1986a; Werner 2002a). Die Geschwindigkeit des Übertritts wird durch die Lipidlöslichkeit, das Molekulargewicht, den Grad der Ionisation und den Konzentrationsgradienten des nicht proteingebundenen Wirkstoffes bestimmt. Der Konzentrationsquotient zwischen dem umbilikalen venösen und dem maternalen arteriellen oder venösen Blut bewegt sich zwischen 0,26 und 1,3, je nach Wirkstoff und Verabreichungsart. Es gibt keinen Hinweis auf einen Metabolismus in der Plazenta. Maternales Plasma bindet mehr Wirkstoffe als fötales Plasma, wobei nur ungebunde Wirkstoffe durch die Plazenta diffundieren können (Levinson 1974a).
Trächtigkeit
Die Trächtigkeit geht mit einer erhöhten kardialen und neuralen Sensitivität gegenüber gewissen Lokalanästhetika, wie z.B. Bupivacain, einher (Moller 1992b). Bupivacain verursacht bei trächtigen Tieren bei tieferen Plasmawerten einen kardiovaskulären Kollaps als bei nicht trächtigen Tieren (Reiz 1986a). Der Wirkstoff hat eine stärkere depressive Wirkung am Herzen, wenn die Tiere vorher mit Progesteron behandelt wurden (Moller 1992b; Moller 1992a).Im Gegensatz zu früheren Studien zeigten aber die Resultate von Santos, dass eine Trächtigkeit bei Schafen keinen Einfluss auf die systemische Toxizität von Bupivacain hat (Santos 1995a). In einer neueren Studie aus dem Jahr 2001 war die Manifestation der systemischen Toxizität bei trächtigen Auen im Vergleich zu nicht trächtigen Tieren ebenfalls nicht erhöht; jedoch traten bei trächtigen Tieren Konvulsionen früher und bei tieferer Dosierung auf (Santos 2001a).
Konvulsionen treten bei nicht trächtigen Auen bei einer durchschnittlichen Dosis von i.v. 2,7 mg/kg auf (1,9 mg/kg bei trächtigen Auen). Die Blutkonzentrationen zu Beginn der Konvulsionen waren bei trächtigen Tieren 4,2 μg/ml und bei nicht trächtigen 5,2 μg/ml. Die erforderliche Dosis, um einen Kreislaufkollaps auszulösen, war bei nicht trächtigen Auen mit 8,9 mg/kg fast doppelt so hoch wie bei trächtigen Auen mit 5,1 mg/kg. Zum Zeitpunkt des Kreislaufkollapses des Muttertieres betrug die fetale Plasmakonzentration von Bupivacain 2,0 μg/ml (Morishima 1985a).
Epiduralanästhesie
Die Wirkung und die Ausbreitung einer Epidural- oder Spinalanästhesie ist ebenfalls grösser bei trächtigen Patienten. Dies teils wegen mechanischen Faktoren (angeschwollene Epiduralgefässe), welche die Grösse des Spinal- und Epiduralkanals herabsetzen, teils aufgrund hormoneller Veränderungen (erhöhter Progesteronspiegel). Aus diesen Gründen ist es deshalb ratsam, bei trächtigen Tieren die Dosis der Lokalanästhetika für Epidural- und Spinalanästhesien herabzusetzen (Khursheed 2001a).Uterus
Am trächtigen Uterus von Schafen führen Procain, Lidocain, Mepivacain und Bupivacain zu verminderter Durchblutung (Greiss FC Jr 1976a; Lanz 1977a). Bei nicht trächtigen Schafen nimmt die Durchblutung des Uterus ebenfalls ab; nach der Verabreichung von Bupivacain und Chloroprocain am stärksten, nach Applikation von Etidocain und Lidocain schwächer. Offensichtlich beeinflusst das veränderte hormonale Milieu die Wirkung der Lokalanästhetika auf die Uterusdurchblutung nicht. Die Abnahme der Uterusdurchblutung wird durch eine Zunahme des uterinen Gefässwiderstands verursacht. Dies könnte durch eine direkte vasokonstriktorische Wirkung auf die glatte Muskulatur der uterinen Gefässe verursacht werden (Lanz 1979a). Bupivacain vermindert gemäss einer älteren Studie neben der Durchblutung auch den Sauerstoffverbrauch im Uterus bei trächtigen Schafen (Lanz 1977a; Lanz 1979a).Bei Schafen wurde zwischen dem 86. und 141. Trächtigkeitstag die Durchblutung des Uterus untersucht. Der uterine Blutfluss nahm nach der Verbreichung (uterine arterielle Infusion) von 7 μg Bupivacain, 11,5 μg Chloroprocain oder 19,5 μg Lidocain um 25% (gemessen pro ml) ab. Der Tonus des Myometriums änderte nicht gross, ausser nach Verabreichung von Bupivacain, welches eine Erhöhung des Tonus bewirkte (Fishburne JI Jr 1979a).
Neuere Resultate zeigen jedoch, dass eine i.v. Infusion mit Bupivacain bei trächtigen Schafen keinen Einfluss auf die Durchblutung des Uterus hat. Der Zustand der Föten wird daher nicht beeinträchtigt (Santos 1992a).
Die vasokonstriktorische Wirkung der Lokalanästhetika wurde auch an anderen Gefässen in-vivo (Jorfeldt 1970a; Blair 1975a) und in in-vitro (Blair 1975a; Lanz 1979a) beobachtet. Allerdings wurde auch beobachtet, dass Lokalanästhetika konzentrationsabhängig vasokonstriktiv wie auch vasodilatierend wirken können. Dies wird mit der Verdrängung von Kalziumionen aus der Zellmembran und aus dem Zytoplasma erklärt (Blair 1975a; Lanz 1979a).
Bupivacain und Ropivacain besitzen in hohen Konzentrationen eine depressive Wirkung auf die Kontraktilität des Uterus, wie eine neuere in-vitro Studie mit Ratten zeigt. Die Wirkung von Bupivacain auf den Uterus war stärker als die von Mepivacain (Arici 2004a).
Therapie bei Überdosierung
Im Vordergrund steht die Behandlung der zentralen Symptome (Löscher 2003c). Ein frühes aggressives Behandeln der kardiovaskulären und zentralnervösen Symptome reduziert tödliche Zwischenfälle nach einer versehentlichen intravasalen Injektion (Feldman 1991a). Kardiotoxische Zwischenfälle werden hauptsächlich symptomatisch behandelt (Heavner 1996b); vor allem bei vorhandener Azidose, Hyperkapnie und Hypoxämie wird eine Therapie schwierig (Catterall 2001a).Periphere Muskelrelaxantien und zentrale Analeptika sind bei Intoxikationen mit Lokalanästhetika kontraindiziert (Löscher 2003c).
Die Induktion einer respiratorischen Alkalose könnte eine nützliche Hilfe bei der Therapie einer versehentlichen intravasalen Injektion von Lokalanästhetika des Amidtyps sein (Porter 2000a).
Respirationstrakt
Massnahmen, um die Atmung sicherzustellen, und so eine adäquate alveoläre Ventilation zu gewährleisten, müssen so schnell wie möglich ergriffen werden (Scott 1986b; Hall 2001c; Löscher 2003c).ZNS
Falls die Krämpfe nicht innert 15 - 30 Sekunden aufhören, sollte ein antikonvulsives Medikament (Scott 1986b), wie Diazepam oder die kurzwirksamen Narkotika Thiopental (5 mg/kg i.v.) oder Hexobarbital verabreicht werden (Hall 2001c; Löscher 2003c). 0,5 bis 1 mg/kg i.v. Diazepam oder Midazolam können bei Hunden und Katzen verabreicht werden. Thiopental oder Propofol (1 bis 2 mg/kg i.v.) wirken zwar schneller, können aber schwerwiegendere kardiorespiratorische Depressionen bewirken (Bernards 1989a; Heavner 1993a). Barbiturate haben eine kürzere Wirkungsdauer und in vielen Situationen kann dies erwünscht sein (Hall 2001c). In besonderen Fällen kann die zusätzliche Injektion des zentralen Muskelrelaxans Succinylcholin erforderlich sein (Biel 2005a).Bei einer Studie mit Affen wurden Konvulsionen mit 0,1 mg/kg Diazepam beendet (Munson 1975a).
Beim Menschen sollten entweder 150 - 200 mg Thiopental oder bis 10 mg Diazepam verabreicht werden (Scott 1986b).
Kardiovaskuläres System
Herzkreislaufzwischenfälle können durch die Applikation von Benzodiazepinen, Thiobarbiturat oder auch Propofol positiv beeinflusst werden (Erhardt 2004j). Zudem sollte symptomatisch mit Elektrolytinfusionen, Sauerstoffsubstitution, Natriumbikarbonat, Dopamin oder Dobutamin, sowie gegebenenfalls mit einer Defibrillierung behandelt werden (Erhardt 2004j).Bei akuter Hypotonie können Infusionen (10 ml/kg/h) und Vasopressoren (Phenylephrin 0,5 - 5,0 μg/kg/min, oder Noradrenalin 0,02 - 0,2 μg/kg/min) verabreicht werden (Skarda 2007a). Bei starkem Blutdruckabfall sollte Orciprenalin oder Dopamin verabreicht werden. Bei Vergiftungen durch Lokalanästhetika mit Sperrkörperzusatz muss zusätzlich zur Behandlung der zentralen Symptome das Herz mit β-Blockern geschützt werden (Löscher 2003c).
Bei einer Hypotonie aufgrund eines schweren Blutverlusts kann als Notlösung ein Oxyglobin®-Bolus (Kochsalzlösung mit chemisch stabilisiertem bovinem Hämoglobin) verabreicht werden, um einen kardiovaskulären Kollaps zu verhindern. Stark hypotone Hunde und Katzen (Blutverlust über 30 ml/kg bei Hunden und über 15 ml/kg bei Katzen) und auch jene, die trotz Sauerstofftherapie weiter eine Dyspnoe zeigen, können sich nach einem initialen Oxyglobin®-Bolus (4 - 6 ml/kg bei Hunden, 2 - 3 ml/kg bei Katzen) rasch erholen (Skarda 2007a).
Bei einem Herzinfarkt kann ein intravenöser Adrenalinbolus (1 - 15 μg/kg) indiziert sein (Skarda 2007a). Bei Ratten (30 - 100 μg/kg i.v.), Katzen und Hunden (Chadwick 1985a; Kasten 1986a) kann Adrenalin bei einem Bupivacain-induzierten Herzstillstand verabreicht werden (Wu 1990a). Keinen Erfolg hatte man bei der Wiederbelebung von Schafen mit Adrenalin (Rosen 1985a). Die Verwendung von Adrenalin in der Behandlung eines kardiovaskulären Kollapses nach einer Überdosierung mit Bupivacain ist umstritten (Feldman 1991a).
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